伊丽莎白·布莱克本

伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth Helen Blackburn）是一位澳大利亚出生的美国分子生物学家和生物化学家，因她在端粒（位于染色体末端的DNA片段）的遗传组成和功能方面的发现，以及在端粒酶（一种可以延长端粒的酶）的发现中所做的贡献，与美国分子生物学家卡罗尔·W·格雷德（Carol W. Greider）和美国生物化学家及遗传学家杰克·W·绍斯塔克（Jack W. Szostak）共同获得了2009年诺贝尔生理学或医学奖。

20世纪70年代初，布莱克本在澳大利亚墨尔本大学获得了生物化学的学士和硕士学位。随后，她前往英国剑桥大学攻读分子生物学博士学位，在英国生物化学家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）的实验室工作。在剑桥，布莱克本研究了噬菌体φX174的核酸组成，并熟悉了DNA测序技术。1975年，她获得分子生物学博士学位，并同年开始在美国耶鲁大学的细胞生物学家和遗传学家约瑟夫·加尔（Joseph Gall）的实验室进行博士后研究。加尔的研究主要集中在染色体的结构和复制上，布莱克本跟随他的研究方向，调查了一种名为四膜虫（Tetrahymena）的原生动物的染色体。她对这种生物的端粒进行了DNA测序，从而发现了端粒由短的重复DNA序列组成。

1978年，布莱克本成为加州大学伯克利分校分子生物学系的助理教授，并继续研究四膜虫的端粒。她对构成染色体末端的重复DNA序列的功能和维持越来越感兴趣。1980年，布莱克本遇到了同样研究端粒的绍斯塔克，他对布莱克本的研究感到非常好奇。两人开始合作，利用酵母和四膜虫作为模型生物来研究端粒的功能。1984年，布莱克本和当时在她的实验室担任研究生的格雷德发现了端粒酶。他们随后的研究表明，端粒酶在维持染色体方面发挥着关键作用，因为它可以向端粒添加DNA，这些DNA在细胞分裂后会变短，是决定细胞寿命的主要因素。布莱克本后来的研究进一步探讨了端粒和端粒酶的遗传组成和细胞功能，以及这些细胞成分之间的相互作用及其在癌症和衰老中的作用。

布莱克本在伯克利一直工作到1990年，之后成为加州大学旧金山分校（UCSF）生物化学和生物物理学系以及微生物学和免疫学系的教授。1993年至1999年，她还担任UCSF微生物学和免疫学系主任。后来，布莱克本还担任了索尔克研究所（Salk Institute）的首任女性主席（2016-2018年）。

在整个职业生涯中，布莱克本发表了多篇科学论文，并获得了多种荣誉学位和奖项，包括1998年与格雷德共同获得的盖尔德纳国际奖（Gairdner Foundation International Award），1999年与格雷德共同获得的刘易斯·S·罗森斯蒂尔杰出基础医学科学奖（Lewis S. Rosenstiel Award for Distinguished Work in Basic Medical Science），以及2006年与格雷德和绍斯塔克共同获得的阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖（Albert Lasker Basic Medical Research Award）。布莱克本还当选为伦敦皇家学会（Royal Society of London）的院士（1992年）和美国国家科学院的外籍院士（1993年）。

端粒酶是一种影响细胞寿命的酶，通过向位于染色体末端的端粒添加有机化合物（核苷酸）来发挥作用。端粒由重复的DNA序列组成，其中重复的次数决定了细胞的最大寿命。例如，一些人类细胞在每条染色体的末端有1,500到2,000个这样的重复序列，人类和其他哺乳动物的重复序列是TTAGGG（T、A和G分别是碱基胸腺嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤）。

端粒酶于1984年由美国科学家伊丽莎白·H·布莱克本和卡罗尔·W·格雷德发现，她们与杰克·W·绍斯塔克共同分享了2009年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在端粒和染色体维护机制方面的研究。特别是，研究人员发现，端粒酶（最初被称为末端转移酶）在保持细胞寿命方面起着关键作用。

端粒酶被分类为核糖核蛋白，由核糖核酸（RNA，通常称为端粒酶RNA）和催化蛋白亚单位（称为端粒酶逆转录酶，TERT）组成。它还包含各种不同的辅助蛋白，这些蛋白在每个物种中都是独特的。端粒酶的结构元素排列方式使得该酶在附着互补重复序列时几乎包裹住染色体的末端。

端粒酶在某些类型的细胞中始终处于活跃状态。例如，在生殖细胞（产生精子和卵子的细胞）中，持续的端粒酶活性使这些细胞能够在准备进行有性繁殖和基因传递时保持完整的染色体长度。在胚胎组织中，端粒酶延长端粒至一定长度，这决定了细胞的寿命。随着胚胎组织的分化和成熟，端粒酶活性逐渐减弱。

端粒酶赋予细胞“永生”的能力是大多数癌细胞的一个显著特征。在发生恶性转化的细胞（进展为癌症的细胞）中，端粒继续缩短。然而，当接近危机点（由于缩短长度而阻止细胞进一步分裂的点）时，以前处于休眠状态的端粒酶酶会被激活，主要是通过基因突变或基因组重排。由此产生的异常端粒酶活性防止端粒长度的进一步减少，从而增加癌细胞的寿命并促进其不受控制的复制。

在真核生物（细胞具有明确核的生物）中，每次细胞复制时，端粒长度都会缩短。这是因为DNA复制时，两条新链之一（所谓的前导链）是连续合成的，而另一条（滞后链）则是以短片段（Okazaki片段）的形式合成的。当复制叉接近染色体末端时，通常会有前导链上的一个短DNA段无法与Okazaki片段配对。这部分序列被称为悬垂，因此不会被复制并被切割掉。因此，每次细胞分裂后，染色体的整体长度都会减少。

端粒具有互补的单链悬垂，有助于防止DNA的丢失，通过在染色体末端形成一个“帽子”来保护染色体。虽然这个“帽子”对染色体高度保护，但每次复制时仍会失去一小部分端粒重复序列。在生殖细胞、胚胎干细胞和癌细胞中，端粒酶活性防止了端粒DNA的丢失，通过添加重复序列来延长染色体末端的核苷酸序列，从而使细胞逃脱衰老过程，即细胞老化到永久停止分裂但仍保持存活的过程。

端粒酶水平和功能的变化与某些疾病有关。特别是，端粒酶活性的缺失或受损会导致端粒逐渐缩短，使端粒过早达到危机点，引起细胞衰老或染色体不稳定，以及细胞死亡。这种端粒酶的缺陷通常是由基因突变引起的，表现为肝纤维化、肺纤维化、骨髓衰竭和急性髓系白血病等病症。端粒酶基因复合体的稳定性降低或其酶活性改变的突变也会导致器官衰竭。此外，编码端粒酶的基因TERT的突变往往会导致过量的端粒酶生产和活性。这种过量可能会通过使癌细胞无限期地维持其端粒来促进癌症的发展。

在小鼠中，寿命缩短已与TERC（编码端粒酶RNA成分的基因）的变异有关。这些变异与端粒长度的减少相关；携带这些变异的小鼠也表现出更高的肿瘤发生率。这些观察结果为旨在利用端粒酶治疗相关疾病和逆转细胞衰老过程、潜在延长寿命的研究开辟了新的途径。

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