研究揭示TLR7在性别偏向阿尔茨海默病相关脱髓鞘中的关键作用

抑制一种称为TLR7的免疫信号蛋白可能有助于在阿尔茨海默病和正常衰老过程中保护大脑神经纤维周围的保护层，这是由威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究的建议。大多数脊椎动物的神经纤维都被一层主要由髓鞘蛋白组成的鞘包裹，这层鞘不仅保护了纤维，还大大提高了其信号传导效率。髓鞘破坏（脱髓鞘）可能发生在脑炎症背景下，导致认知、运动和其他神经系统问题。这种现象见于多发性硬化症（MS）、阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病，以及正常衰老过程中。

脱髓鞘相关疾病往往表现出性别差异，在这项研究中，研究人员寻找可能导致这些差异的脱髓鞘潜在机制。他们的实验在阿尔茨海默病小鼠模型中发现了TLR7作为炎症性脱髓鞘的驱动因素，尤其是在雄性中，但也表明去除或抑制这种免疫蛋白可以保护雄性和雌性免受脱髓鞘的影响。

“我们的发现具有潜在的临床意义，强调了在研究性别偏向的神经系统疾病如阿尔茨海默病时考虑性别差异的必要性。”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院费尔家庭大脑和思维研究所海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究中心主任、神经退行性疾病杰出教授李甘博士表示。

该研究的第一作者是甘实验室的博士后研究员Chloe Lopez-Lee博士。近三分之二的阿尔茨海默病患者是女性，而女性平均寿命较长这一事实并不能完全解释这种差异。女性也占多发性硬化症患者的近五分之四，其中脱髓鞘非常显著。帕金森病虽然也有脱髓鞘特征，但主要影响男性。这些性别差异的潜在机制在很大程度上未知。

在这项研究中，研究人员发现老年雌性小鼠比雄性更易患化学诱导的脱髓鞘——表现为更严重的脱髓鞘和运动异常——而年轻小鼠则显示出较轻的影响且没有性别差异。使用一种特殊的小鼠模型来研究性激素与性染色体对脱髓鞘贡献的不同，研究团队详细记录了不同脑细胞（如制造髓鞘的少突胶质细胞）在脱髓鞘前、中、后的基因变化。这些变化与观察到的脱髓鞘差异一致，性激素和性染色体发挥了不同的作用。研究人员观察到存在多种性别偏向机制，解释了该模型中女性对脱髓鞘的脆弱性，包括雄性免疫细胞对髓鞘的更强吸收，而女性则表现出更多的髓鞘损失。

接下来，科学家们检查了经过基因工程设计以在脑细胞中发展类似阿尔茨海默病的异常tau蛋白积累并结合APOE4基因变异（阿尔茨海默病的主要遗传风险因素）的小鼠的脱髓鞘情况。他们发现雄性小鼠表现出更严重的脱髓鞘和增强的炎症反应，包括通常用于对抗感染的干扰素反应。

“生物性别与疾病脆弱性的关系非常复杂——在我们揭开这些关系背后的机制之前，我们无法完全理解这些疾病。”Lopez-Lee博士说。

研究人员最终将雄性偏向的干扰素反应追溯到位于X染色体上的TLR7基因。删除TLR7基因消除了老年雄性小鼠的过度干扰素反应，并减少了化学诱导的脱髓鞘和相关的运动功能障碍。此外，一种抑制TLR7活性的化合物减少了脱髓鞘，并保护另一种具有AD相关tau蛋白聚集体的小鼠模型免受tau诱导的后肢瘫痪。

这些发现强调了TLR7在性别偏向脱髓鞘中的关键作用，并表明抑制TLR7可能是预防阿尔茨海默病及其他脑部疾病脱髓鞘的一种有前景的策略。研究团队现在正在开发一种更具选择性的脑渗透TLR7抑制剂进行进一步测试，李甘博士表示。

更广泛地说，研究人员认为，对疾病机制中性别差异的深入理解为开发针对两性的个性化治疗方法开辟了令人兴奋的新途径。

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