癌症与细胞凋亡

许多细胞在胎儿发育过程中会经历程序性细胞死亡，即细胞凋亡。当细胞受损或失调时，如在肿瘤发展和其他病理过程中，也会发生细胞凋亡。因此，当功能正常时，身体可以诱导细胞凋亡以清除癌细胞。然而，并非所有癌细胞都会以这种方式屈服。一些癌细胞找到了逃避细胞凋亡的方法。

在人类肿瘤中已发现两种导致程序性细胞死亡丧失的突变。一种突变使p53基因失活，而p53基因通常可以触发细胞凋亡。第二种突变影响一个称为BCL-2的原癌基因，该基因编码一种阻止细胞自杀的蛋白质。当BCL-2基因突变时，会产生大量BCL-2蛋白，从而防止细胞凋亡程序的激活。源自B淋巴细胞的恶性淋巴瘤就表现出这种BCL-2行为。BCL-2基因的改变是由染色体易位引起的，这使得基因处于永久的“开启”状态。p53功能的丧失仅保护细胞免受某些类型的自杀，而BCL-2的改变则完全阻断了细胞凋亡的途径。

细胞凋亡的阻断被认为是肿瘤生成的重要机制之一。这一突变还可能导致对放射治疗和药物治疗（这些治疗方法主要是通过诱导细胞凋亡来摧毁癌细胞）产生抗性的肿瘤的发展。如果肿瘤内的某些细胞无法自我毁灭，它们将在治疗后存活并增殖，形成对抗此类治疗的肿瘤。因此，诱导细胞凋亡的疗法实际上可能选择出对细胞凋亡具有抗性的癌细胞。

永生化是细胞逃脱死亡的另一种方式。正常细胞的复制能力有限，因此会老化和死亡。这一过程部分由端粒调控，端粒在多次细胞分裂后缩短到一定长度，导致细胞达到危机点。此时，细胞被阻止进一步分裂并最终死亡。

这种生长控制机制似乎因致癌基因表达或肿瘤抑制活性而失活。在发生恶性转化的细胞中，端粒确实会缩短，但随着危机点的临近，一种原本静止的酶——端粒酶——会被激活。这种酶防止端粒进一步缩短，从而延长细胞的寿命。

大多数恶性肿瘤，包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌，都表现出端粒酶活性，而且癌症越晚期，在独立样本中检测到的端粒酶频率越高。如果细胞永生化有助于大多数癌症的生长，那么端粒酶似乎是一个有吸引力的治疗靶点。

在正常组织中，细胞的数量受到严格调控，细胞的不断补充由一种称为组织干细胞的特殊细胞负责。组织干细胞的一个特性是它们很少分裂，当它们分裂时，一个子细胞是干细胞，另一个子细胞分化并复制几次，产生分化的后代。这种分工——保留复制潜力（干细胞）和执行器官的具体功能（分化细胞）——在肿瘤中也有类似的模式，但不那么有序。

癌症干细胞已在某些肿瘤系统中得到明确鉴定，这一点非常重要，因为如果不能根除这些细胞，无论有多少肿瘤细胞被治疗杀死，肿瘤都会复发。在正常组织中，细胞的“干性”是一种稳定的特征，但在癌症中，干性似乎不那么持久，增殖的肿瘤细胞可以获得或失去干性。

组织病理学家长期以来观察到，当癌细胞从肿瘤部位侵入周围膜时，它们往往变得细长或呈纺锤形。研究发现，侵袭性癌细胞中E-钙黏蛋白（调节上皮细胞间粘附的分子）的表达减少，而N-钙黏蛋白（促进细胞迁移的分子）的表达增加。此外，一系列重要的细胞水平控制回路在胚胎正常发育和伤口愈合过程中被肿瘤细胞利用，以实施入侵和远处扩散的程序。这种所谓的“上皮-间质转化”依赖于几种强大的转录因子，这些因子受到肿瘤细胞环境中的因素刺激，并能够调节驱动入侵和转移的分子的表达。非肿瘤基质细胞（一种结缔组织细胞）也可以刺激这些因子的表达，它们在肿瘤细胞团边缘的部分责任在于促进入侵，这是肿瘤细胞和宿主基质相互作用最广泛的区域。在某些情况下，宿主免疫系统的炎症细胞也在促进入侵方面发挥类似的作用。

为了在定植部位生长并引起症状，转移性癌细胞必须能够生长。来自远处肿瘤的单个肿瘤细胞可以在患者的骨髓中找到，但它们可能永远不会增殖并引起问题。为了作为远处沉积物生长，细胞需要在目标器官中找到合适的“土壤”条件，例如存在生长刺激信号。相反，营养物质的剥夺或免疫细胞的生长抑制可能会使肿瘤细胞群保持休眠状态相当长的时间。

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