肠道传感器推动肠道运动

哈佛医学院和伊坎医学院的研究人员进行的一项新研究发现了一种名为PIEZO1的压力感应蛋白在调节微生物群落运动中的关键作用。这项由美国国立卫生研究院资助的研究结果基于小鼠实验，揭示了这种蛋白质不仅协调微生物群落运动，还帮助抑制微生物群落炎症。

每次进食后，微生物群落会通过一种称为蠕动的过程将食物通过其空腔。一个多世纪以来，科学家们已经知道微生物群落神经细胞推动结肠运动，使器官能够执行其维持生命的功能。但这些微生物群落神经细胞如何完成这一任务一直是个谜。

现在，研究人员发现了一种名为PIEZO1的压力感应蛋白——这个名字来源于希腊语中的“压力”一词，其发现者获得了2021年诺贝尔生理学或医学奖——在协调微生物群落运动和控制炎症方面起着关键作用。

如果这些发现在人类身上得到验证，研究人员表示，这些发现可以为设计精准靶向治疗提供信息，以缓解微生物群落炎症和治疗微生物群落运动障碍，如腹泻和便秘。

“最终，我们可能会刺激PIEZO1来加速排泄，阻断它来治疗腹泻，或者将其作为治疗IBD患者微生物群落炎症的新靶点。”哈佛医学院布兰克尼克研究所免疫学助理教授Ruaidhrí Jackson说，他是该研究的共同资深作者之一，另一位是伊坎医学院的Hongzhen Hu。

这些发现表明，神经系统和免疫系统在微生物群落中相互作用，以维持健康功能并保护器官免受炎症的影响。这些结果还补充了越来越多的研究，显示这两个系统在各种器官（包括大脑、肺和皮肤）中进行强有力的相互作用。

长期谜团提供了早期线索

长期以来，科学家们对微生物群落可以在没有中枢神经系统输入的情况下独立运动的现象感到着迷。事实上，即使在没有外部神经连接的情况下，解剖后的微生物群落仍然可以完成这一重要工作，Jackson解释道。

研究人员已经知道肠内神经元——完全包含在微生物群落内的神经细胞——与平滑肌细胞相互作用以驱动蠕动，但在接口处究竟发生了什么仍然是个谜。

作为一名免疫学家，Jackson之前研究了PIEZO1蛋白在感知呼吸产生的机械力的免疫细胞中的作用。这项早期研究表明，当这种蛋白质感受到机械压力时，它可以引发肺部炎症。

Jackson想知道这种蛋白质是否也参与了消化蠕动。

为了探索这个想法，研究人员分析了小鼠和人类微生物群落神经元中的基因活性，发现产生PIEZO1蛋白的Piezo1基因在兴奋性微生物群落神经元中高度活跃——这些神经元通过释放化学信使乙酰胆碱来触发微生物群落肌肉收缩，从而促进神经通信和肌肉运动。

通过基因改造使产生PIEZO1的神经元发出绿色荧光，研究人员确认这种蛋白质确实在这些细胞中大量存在。

PIEZO1蛋白作为压力传感器引起微生物群落运动

为了更好地了解PIEZO1的确切作用，研究团队测试了不同压力条件下小鼠微生物群落组织的反应。在正常小鼠中，微生物群落在压力增加时会收缩。然而，在基因改造缺乏Piezo1的小鼠中，组织在压力下未能收缩，这证实了PIEZO1作为压力传感器的作用，帮助调节微生物群落运动。

接下来，研究人员使用了可以通过光改变微生物群落神经元的转基因小鼠。当表达Piezo1的神经元被光激活时，小鼠排出一个小玻璃珠的速度是正常小鼠的两倍。在另一项实验中，研究人员使用化学物质关闭了微生物群落中的Piezo1神经元。在这些小鼠中，消化显著减慢。综合来看，这些发现证实了这种蛋白质在控制微生物群落运动中起着关键作用。

PIEZO1对运动和炎症的响应

长期以来，人们都知道运动可以加快微生物群落蠕动，Jackson说——这种现象通常被称为“跑步者的急便”。因为运动可以增加微生物群落与其他器官接触时的压力，研究人员接下来测试了Piezo1缺失如何影响小鼠的微生物群落运动。

正如预期的那样，具有功能性Piezo1基因的小鼠在跑步机上运动10分钟后排便。然而，Piezo1基因被关闭的小鼠没有出现微生物群落运动的增加，这表明该基因能感知运动引起的微生物群落压力。

炎症性肠病（IBD）也已知会因炎症而增加微生物群落运动。为了测试Piezo1在这种疾病中的作用，研究人员创建了IBD小鼠模型。具有完整Piezo1的IBD小鼠比Piezo1失活的小鼠更快地排便。

令人惊讶的是，失去Piezo1不仅仅导致微生物群落运动减慢——关闭该基因还会加重IBD症状。与具有完整Piezo1基因的小鼠相比，Piezo1功能丧失的小鼠体重减轻更多，并逐渐失去了保护结肠壁的黏液层和产生黏液的细胞。

这些小鼠的炎症加剧似乎是因为自然存在的自身抗炎化学物质乙酰胆碱的丢失，乙酰胆碱负责神经信号传递和平滑肌运动。

Jackson解释说，乙酰胆碱不仅能刺激平滑肌活动，还能起到抗炎作用。因此，他推测，IBD引起的炎症可能会促使Piezo1使微生物群落神经元产生过量的乙酰胆碱，以抑制炎症——而这反过来又会导致这种疾病的特征性微生物群落运动增加。这也解释了为什么结肠炎症往往会导致腹泻和频繁排便。

找到调节Piezo1活性的方法最终可能用于对抗IBD炎症。这种方法将针对微生物群落神经元中的Piezo1释放乙酰胆碱。这种策略将与大多数IBD药物的工作方式截然不同，后者通常是通过抑制关键的炎症蛋白来发挥作用，但这会使患者容易感染。

Jackson及其同事计划在未来的工作中探索这种疗法的设计。

(全文结束)