实体瘤细胞疗法：下一个重大突破？

治疗实体瘤的细胞疗法在今年取得了显著的进展。

今年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel用于不可切除或转移性黑色素瘤，这些患者在接受先前的免疫治疗后病情仍有所进展。这是首个针对任何实体瘤的细胞疗法。随后，在8月，FDA又批准了afamitresgene autoleucel用于不可切除或转移性滑膜肉瘤，这些患者化疗失败。这是首个用于软组织癌症的工程T细胞疗法。

“十年前这还只是一个梦想，”lifileucel研究（NCT05640193）的主要作者Alison Betof Warner博士在接受《Medscape Medical News》采访时说，“2024年初，我们在实体癌中还没有这类产品的批准。现在我们有了两个。”

作为斯坦福医学实体瘤细胞疗法主任和斯坦福医学黑色素瘤及皮肤肿瘤临床研究组的负责人，Betof Warner一直在开发商业化的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）细胞疗法。

“lifileucel的批准增加了我们信心，可以将这些疗法通过监管审批并提供给患者，”Betof Warner在采访中表示。她并未参与afamitresgene autoleucel的开发。

“逆向工程”

除了她对lifileucel获批所做的贡献外，Betof Warner还是首个关于肿瘤浸润淋巴细胞细胞疗法管理和最佳实践共识指南的主要作者。

Betof Warner在免疫肿瘤学领域的导师Jedd Wolchok和Michael Postow的研究启发了她进一步寻找减少治疗负担同时最大化患者疗效的方法。她对如何利用免疫系统控制癌症特别感兴趣。

“我们知道免疫系统有能力杀死癌症，”Betof Warner说。“因此我们需要思考如何增强免疫监视。如何在患者发展为晚期癌症之前增强这一点？”

尽管TILs现在已成为黑色素瘤的标准治疗，但其反应率约为30%，而免疫疗法的反应率约为50%，后者对患者的耐受性更好。

“一线抗体治疗比先手术再等待数周才能开始治疗要好，”Betof Warner在采访中说。“你可以来我的诊所，30分钟内接受抗体治疗，然后直接回去工作。TILs则需要患者住院数周，甚至几个月无法工作。”

为了结合疗法以最大化效果，一项三期试验（NCT05727904）目前正在招募患者。TILVANCE-301试验将比较免疫疗法加过继细胞疗法与单独使用免疫疗法在未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤中的效果。Betof Warner并未参与这项研究。

细胞疗法包括CAR T细胞和TCRT

一般来说，过继T细胞疗法如TILs涉及从体内分离自体免疫细胞，然后扩增或修饰以优化其对抗抗原的效果，最后通过输注将这些细胞作为活药转移回患者体内。

除了TILs，过继细胞疗法还包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞和工程化T细胞受体疗法（TCRT）。

在CAR T细胞疗法和TCRT中，从患者的血液中提取幼稚T细胞，然后进行工程改造以靶向肿瘤。在TIL疗法中，从患者的肿瘤中提取肿瘤特异性T细胞。提取后，这些细胞会被扩增数十亿次，然后重新注入患者体内，Betof Warner告诉《Medscape Medical News》。

“这种方法的主要前景是在所谓的‘冷’肿瘤中产生反应，即那些没有大量内源性T细胞浸润或T细胞功能不佳的肿瘤，引入肿瘤靶向T细胞并触发免疫反应，”Betof Warner在美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年年会上对观众说。

TIL患者还会接受白细胞介素（IL）-2输注以进一步刺激细胞。在接受TCRT治疗的患者中，他们可能会接受低剂量或不接受IL-2，Betof Warner在她的ASCO演讲“采用尖端细胞疗法治疗黑色素瘤”中提到，这是会议“超越冰山一角：下一代基于细胞的疗法”中的一部分。

Betof Warner向《Medscape Medical News》介绍了实体瘤细胞疗法的历史和正在进行的研究，包括她自己在这方面的研究。

数十年的研究成果

美国国家癌症研究所从20世纪80年代末开始研究TILs，目前的国家癌症研究所（NCI）外科主任Steven Rosenberg博士领导了首次试验，证明TILs可以缩小晚期黑色素瘤患者的肿瘤。

此后，NCI工作人员和其他研究人员还调查了TILs在黑色素瘤以外的应用，以及基于CAR T细胞和TCRT的其他细胞疗法。

“TCRs与CAR T细胞不同，因为它们针对的是细胞内抗原而不是细胞外抗原，”Betof Warner告诉《Medscape Medical News》。“这很有吸引力，因为许多我们要找的肿瘤抗原都是细胞内的。”

由于CAR T细胞仅针对细胞外抗原，其应用范围有限。虽然已有几种CAR T细胞疗法用于血液癌症，但目前尚无获批用于实体瘤的CAR T细胞疗法。然而，多项关于胃微生物群落癌症和黑色素瘤的CAR T细胞试验正在进行中，Betof Warner未参与这些研究，她告诉《Medscape Medical News》。

“我们在儿童胶质瘤中看到了早期疗效，”Betof Warner提到斯坦福大学同事的一项研究，该研究展示了抗GD2 CAR T细胞疗法在致命的儿童弥漫性中线胶质瘤中的潜力，这些肿瘤位于脊髓和大脑。

在他们的研究中，11名参与者中有9人（中位年龄15岁）从细胞疗法中受益，其中一名患者的肿瘤完全消失。这一结果为FDA授予抗GD2 CAR T细胞用于H3K27M阳性弥漫性中线胶质瘤的再生医学高级疗法指定铺平了道路。

研究人员目前正在招募一期试验（NCT04196413）的参与者。初步研究的结果上个月发表在《自然》杂志上。

另一种不太为人知的细胞疗法预计未来会在实体瘤治疗中取得进展，即使用人体自然杀伤（NK）细胞。“人们早就知道它们的存在，但由于难以调节，因此NK细胞疗法的发展较慢，”未参与NK细胞研究的Betof Warner说。“它们的一个优势是，可能有一种‘现成的’NK产品。它们不一定需要用自体细胞制备。”

风险-收益概况取决于作用机制

如果已知肿瘤抗原对应的TCR序列，Betof Warner告诉《Medscape Medical News》，可以通过白细胞分离术生成幼稚循环淋巴细胞。一旦输注，制造的TCRT将在体内像天然细胞一样激活，因为信号传导相同。

与CAR T细胞疗法相比，TCRT的优势在于它针对的是细胞内蛋白，这些蛋白在肿瘤中显著存在，Betof Warner在ASCO 2024年的演讲中表示。她向《Medscape Medical News》澄清，通常会在选择特定疗法的患者前筛查肿瘤中是否存在这种抗原，因为并非所有抗原都在每个肿瘤中高度表达。

“此外，肿瘤抗原必须由主要组织相容性复合体呈现，这意味着有人类白细胞抗原限制，这影响了患者的选择，”她说。

根据Betof Warner的说法，TCRT和CAR T细胞疗法的风险在于，由于肿瘤和正常组织之间可能存在共享抗原，因此存在靶向/脱靶毒性风险。

“TILs不同，因为它们没有经过工程改造以识别抗原。它们是多克隆的，针对多个目标，”Betof Warner在接受《Medscape Medical News》采访时说。“TCRs和CARs是经过工程改造以针对一个目标。因此，TILs的靶向/脱靶效应发生率较低，而高亲和力受体如TCR或CAR则不然。”

Betof Warner举了一个例子，说明TCR亲和力的放大可能导致不良结果，例如在转移性黑色素瘤中。

在针对转移性黑色素瘤的TCRT研究（NCI-07-C-0174和NCI-07-C-0175）中，研究人员的目标是MART-1或gp100，这些抗原在黑色素细胞中表达。

“问题是这些抗原也在眼睛和耳朵中表达，因此导致一些患者出现眼炎和听力损失，因为它不够特异于肿瘤，”Betof Warner告诉《Medscape Medical News》。“所以，如果该靶标在正常组织中高度表达，那么风险就很高。”

PRAME的前景

Betof Warner表示，目前最有前景的TCRT是实验性自体细胞疗法IMA203（NCT03688124），该疗法靶向优先表达抗原（PRAME）。虽然PRAME存在于许多肿瘤中，但这种睾丸抗原在正常健康的成人组织中不表达。Betof Warner未参与这项研究。

“这可能是黑色素瘤中最令人兴奋的TCRT细胞，”Betof Warner在ASCO 2024年会议上对观众说。由于PRAME在皮肤和葡萄膜黑色素瘤中的表达率分别为95%和90%或更高，她说“这是黑色素瘤中的一个非常好的靶标。”

2023年底报告的第一例人类试验IMA203的1a期结果显示，在13名高度晚期黑色素瘤患者中，中位既往治疗次数为5.5次，12名可评估结果的患者中客观缓解率为50%。缓解持续时间在2.2至14.7个月之间（中位随访时间14个月）。

治疗的安全性良好，没有超过10%的队列成员出现3级不良事件，也没有5级不良事件。

制造商Immatics在10月发布的1b期结果显示，在28名重度预处理的转移性黑色素瘤患者中，IMA203的确认客观缓解率为54%，中位缓解持续时间为12.1个月，同时保持良好的耐受性。

加速批准和黑框警告

FDA对TIL疗法lifileucel和TCRT疗法afamitresgene autoleucel都给予了加速批准。

两者都附带了黑框警告。lifileucel的警告包括治疗相关死亡、长期严重血细胞减少、严重感染以及心肺和肾功能损害。afamitresgene autoleucel的黑框警告包括严重的或致命的细胞因子释放综合征，这可能是严重的或危及生命的。

随着这些批准，TILs和TCRTs的标准已经提高，Betof Warner告诉《Medscape Medical News》。

lifileucel试验研究了73名患者的黑色素瘤，这些患者的黑色素瘤在使用程序性细胞死亡蛋白（PD-1）/程序性死亡配体（PD-L1）靶向免疫检查点抑制剂和BRAF抑制剂（根据肿瘤突变状态适当使用）治疗后继续转移，lifileucel剂量至少为7.5亿个细胞（获批剂量）。该队列还接受了中位6次IL-2（白介素-2）剂量。

客观缓解率为31.5%（95% CI，21.1-43.4），中位缓解持续时间尚未达到（95% CI下限，4.1）。

在afamitresgene autoleucel研究中，52名滑膜肉瘤患者中有44名接受了白细胞分离术和单次afamitresgene autoleucel输注。

总体缓解率为43.2%（95% CI，28.4-59.0）。中位缓解时间为4.9周（95% CI，4.4-8），中位缓解持续时间为6个月（95% CI下限，4.6）。在对治疗有反应的患者中，45.6%和39.0%的患者缓解持续时间分别达到6个月或更长和12个月或更长。

患者的希望

Betof Warner及其同事目前正在招募一项开放标签的1/2期研究，以评估TIL疗法OBX-115在成人晚期实体瘤（黑色素瘤或非小细胞肺癌）中的安全性和有效性。此前试验的首次人体结果在ASCO 2024年会议上公布，OBX-115在7月获得了FDA快速通道指定。

“我认为结果非常有希望，”Betof Warner告诉《Medscape Medical News》。“这是一种经过工程改造的TIL，不需要向患者施用IL-2。九名患者中有四名对治疗有反应，没有剂量限制性毒性，没有细胞因子释放，也没有颅内反应，这些都是非常好的结果。”

对于Betof Warner来说，通过使用自己的免疫系统，晚期和难治性癌症患者可能很快就能接受一次性的细胞疗法，而不是无数次的化疗，这推动了她前进。

“我们可以通过一次治疗使癌症不再复发多年——这标志着癌症治愈的开始。一个人可以从癌症中恢复，就像从感染中恢复一样。这就是这项工作的潜力。我们还没有到达那里，但这是我们需要思考和梦想的地方，”她说。

Betof Warner披露了与BluePath Solutions、Bristol-Myers Squibb/Medarex、Immatics、Instil Bio、Iovance Biotherapeutics、Lyell Immunopharma、Merck、Novartis和Pfizer的咨询/顾问角色，以及来自Iovance Biotherapeutics的研究资金和差旅费用。

(全文结束)