基因组测序揭示了使微生物产生耐药性的未知基因

在20世纪，当一种常规感染用标准抗生素治疗时，通常可以预期康复。但随着时间的推移，导致这些感染的微生物已经进化出逃避设计用来消灭它们的药物的能力。

每年在美国有超过280万例抗生素耐药性感染，导致超过35,000人死亡和46亿美元的医疗费用。随着抗生素变得越来越无效，抗菌耐药性对公共卫生构成了日益严重的威胁。

抗菌耐药性始于1940年代青霉素耐药性的出现。到了1990年代，它已经成为一个全球性问题。几十年后，仍然存在一些关键问题：抗菌耐药性是如何产生的？科学家如何追踪导致抗菌耐药性的隐藏变化？为什么某些微生物的耐药性直到爆发才被发现？填补这些知识空白对于预防未来的爆发、改善治疗结果和拯救生命至关重要。

多年来，作为一名微生物学家和生物医学科学家，我的工作重点是研究感染性微生物的遗传学。我和同事们使用遗传和计算方法，在美国识别出一种先前未被检测到的耐药基因，这有助于改进科学家检测和追踪抗菌耐药性的方式。

检测耐药性的挑战

抗菌耐药性是一个自然过程，微生物不断进化作为防御机制，获得使其生存的遗传变化。不幸的是，人类活动可以加速这一过程。在医疗、农业和环境中的过度使用和滥用抗生素迫使细菌以允许其存活的方式来改变基因，从而对抗旨在杀死它们的药物。

早期检测抗菌耐药性对于有效治疗至关重要。监测通常从疑似感染患者的实验室样本开始，然后分析以确定潜在的抗菌耐药性。传统上，这通过培养方法进行，即在实验室中将微生物暴露于抗生素并观察它们是否存活，以确定它们是否变得耐药。除了帮助当局和研究人员监测抗菌耐药性的传播外，医院还使用这种方法来决定治疗方案。

然而，基于培养的方法有一些局限性。耐药感染往往在抗生素失败前未被注意到，使得检测和干预过程缓慢。此外，新的耐药基因可能完全逃脱检测。

抗菌耐药性的基因组学

为了克服这些挑战，研究人员已将基因组测序整合到抗菌耐药性监测中。通过全基因组测序，我们可以分析微生物样本中的所有DNA，全面了解所有存在的基因，包括那些负责耐药性的基因。借助生物信息学的计算工具，研究人员可以高效处理大量遗传数据，以改进对抗菌耐药性威胁的检测。

尽管有其优势，将基因组测序整合到抗菌耐药性监测中也存在一些挑战。高昂的成本、质量保证以及缺乏训练有素的生物信息学家使得实施变得困难。此外，解释基因组数据的复杂性可能会限制其在临床和公共卫生决策中的应用。

建立国际标准可以帮助使全基因组测序和生物信息学成为可靠的耐药性监测工具。世界卫生组织建议实验室遵循严格的质量控制措施，以确保准确和可比的结果。这包括使用可靠且用户友好的计算工具和共享微生物数据库。其他策略包括投资培训计划，并促进医院、研究实验室和大学之间的合作。

发现一种耐药基因

结合全基因组测序和生物信息学，我和同事们分析了1982年至1999年间从几种动物物种中收集的沙门氏菌样本。我们发现了一种名为blaSCO-1的沙门氏菌耐药基因，该基因在美国牲畜中躲过了数十年的检测。

blaSCO-1基因赋予微生物对几种关键抗生素（包括氨苄西林、阿莫西林-克拉维酸和一定程度上的头孢菌素和碳青霉烯类）的耐药性。这些药物对于治疗人和动物的感染至关重要。

blaSCO-1基因很可能未被报告，因为常规监测通常针对已知的耐药基因，并且它与其他基因具有重叠功能。生物信息学专业知识的不足也可能阻碍了它的识别。

未能检测到像blaSCO-1这样的基因引发了对其在过去治疗失败中可能作用的担忧。2015年至2018年期间，疾病控制与预防中心开始实施沙门氏菌的全基因组测序常规监测。在此期间进行的研究发现，77%的多州暴发与携带耐药沙门氏菌的牲畜有关。

这些未被检测到的耐药基因对食品安全和公共卫生具有重大影响。未被检测到的抗菌耐药基因可以通过食物动物、受污染的食品产品、加工环境和农业径流传播，使耐药细菌得以持续存在并传播给人类。这些耐药细菌导致更难治疗的感染，并增加了爆发的风险。此外，人员、牲畜和货物的全球流动意味着这些耐药菌株可以轻易跨越国界，将局部爆发转变为全球健康威胁。

识别新的耐药基因不仅填补了一个重要的知识空白，还展示了基因组和计算方法如何帮助在这些隐藏的耐药机制构成广泛威胁之前检测到它们。

加强监测

随着抗菌耐药性的继续上升，采用“同一个健康”方法，整合人类、动物和环境因素，可以帮助确保新兴耐药性不会超越人类应对它的能力。

诸如四方抗菌耐药性多方信托基金等倡议为加强全球协作监测、促进负责任的抗菌药物使用和推动可持续替代品的发展提供了支持。确保世界各地的研究人员遵循共同的研究标准将使更多的实验室，特别是低收入和中等收入国家的实验室，能够参与全球监测工作。

未来几代人的健康取决于全球范围内确保食品安全和保护公共卫生的能力。在微生物进化与人类创新之间的持续斗争中，警惕性和适应性是保持领先的关键。

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