合成微生物组疗法在小鼠实验中保护免受难治性肠道感染

宾夕法尼亚州立大学的研究团队发现，一种合成微生物组疗法在小鼠实验中可以保护宿主免受严重且难以治疗的微生物群落感染，这种感染在人类中可能危及生命。该团队开发了针对艰难梭菌（Clostridioides difficile，简称C. difficile）的治疗方法，这是一种可以引起严重腹泻、腹痛和结肠炎症的细菌。当微生物群落微生物组（维持人体健康的数万亿个生物体）失衡时，艰难梭菌可能会过度生长。研究团队表示，他们的发现可能导致开发出新的益生菌策略来治疗艰难梭菌感染，作为抗生素和常规粪便微生物群移植的替代方案。

虽然这项研究借鉴了人类粪便移植的概念——一种将健康捐赠者的粪便中的细菌转移到患者胃微生物群落以恢复微生物组平衡的医疗程序，但新方法不需要任何粪便物质。相反，这种微生物组疗法使用较少但更精确的细菌株，这些细菌株已被证明能够抑制艰难梭菌。在小鼠实验中，该疗法对艰难梭菌感染的效果与人类粪便移植相当，且安全性更高。

该研究结果于今日（3月3日）发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。研究人员还提交了一份临时专利申请，描述了论文中的技术。

“我们需要在微生物组干预中更加有针对性，”资深作者、生物化学和分子生物学助理教授乔丹·比桑兹（Jordan Bisanz）说，他同时也是多萝西·福尔·哈克和J.劳埃德·哈克早期职业主席，专注于宿主-微生物组相互作用。

他强调，改善人们生活的应用往往始于基础发现科学。

“这个项目是试图理解复杂的微生物群落如何影响宿主的第一步，然后反过来学习如何开发针对微生物组的治疗方法，”比桑兹说。

通常情况下，微生物组中的生物体会相互制约。虽然许多人微生物群落中携带艰难梭菌，但它通常不会造成问题。然而，抗生素可能会打破这种平衡，通过杀死有益细菌而让艰难梭菌得以繁衍。艰难梭菌约占抗生素相关腹泻的15%至25%。感染通常在医院或其他医疗机构就诊后发生。

治疗这些感染具有挑战性。抗生素对艰难梭菌无效，因为这些细菌具有耐药性。抗生素还会进一步破坏微生物群落微生物组，形成一个正反馈循环，导致反复感染。根据疾病控制与预防中心的数据，艰难梭菌每年在美国造成50万例感染，并与15亿美元的医疗费用相关。

比桑兹说，一种被证明有效的疗法是粪便微生物群移植，旨在恢复微生物群落中健康的细菌平衡。然而，这种方法并非没有风险。

“某种程度上，粪便移植有点像去药店，他们从货架上拿一点东西，放进一颗药丸里，假设其中某些东西可能会有帮助。但我们并不完全知道里面有什么，”比桑兹说。

有时，粪便移植可能无意中包含致病细菌。

研究人员想知道，与其使用随机混合的细菌，他们能否识别出最能抑制艰难梭菌在微生物群落定植并引发感染的微生物？他们能否在实验室中重建这种混合物，并设计出一种选择性的粪便移植版本，其中包含这种精选的细菌社区？

“我们的想法是利用我们对基本微生物组科学的理解，将其转化为精准的治疗方法，从中吸取粪便移植的经验，但不实际需要进行粪便移植，”比桑兹说。

研究团队着手识别艰难梭菌的“朋友”和“敌人”，即那些倾向于与艰难梭菌共存或可能减少其生长的微生物。他们从12项先前发表的研究中收集了人类微生物组的信息，包括微生物组测序数据和艰难梭菌定植的临床诊断。然后，他们使用机器学习来确定与艰难梭菌正负相关的微生物的关键特征。

他们发现37种细菌株与艰难梭菌呈负相关，即当这些微生物存在时，没有艰难梭菌感染。另外25种细菌与艰难梭菌呈正相关，即它们与艰难梭菌感染同时存在。在实验室中，研究人员将这些似乎能抑制艰难梭菌的细菌组合在一起，开发了一种合成的粪便移植版本。

当在体外测试并在小鼠口服给药时，这种合成微生物组疗法显著减少了艰难梭菌的生长，抵抗了感染，并且与传统的人类粪便移植一样有效。在小鼠中，它还显示出保护免受严重疾病、延迟复发并减轻由抗生素使用引起的复发性感染的严重程度。

通过实验，研究人员确定只有一种细菌株对于抑制艰难梭菌至关重要。单独使用时，它在防止小鼠模型中的感染方面与人类粪便移植一样有效。

“如果你有这种Peptostreptococcus菌株，你就不会有艰难梭菌。它是一种非常强效的抑制剂，实际上比所有37种菌株的组合更有效，”比桑兹解释说，这种细菌特别擅长争夺艰难梭菌生长所需的氨基酸脯氨酸。此前的研究认为次级胆汁酸代谢是抵抗艰难梭菌的关键机制。比桑兹解释说，这些新发现表明脯氨酸竞争可能起着更大的作用，这为治疗开辟了新的潜在途径。

比桑兹说，该团队的微生物组科学研究方法可以用于理解其他条件下的复杂宿主-微生物相互作用，如炎症性肠病，并有可能开发出新的治疗方法。

“目标是开发这些微生物作为靶向药物和疗法，”他说。

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