新型药物在早期帕金森病中显示潜力

SAN DIEGO — Tavapadon，一种新型且高度选择性的多巴胺D1和D5受体部分激动剂，在早期帕金森病（PD）患者中显著改善了运动功能，且未增加冲动控制障碍，两项独立的三期研究结果显示。

这些发现反映了每日固定剂量5毫克或15毫克以及灵活剂量方案的结果。此前的一项三期试验（TEMPO-3）也显示，tavapadon作为左旋多巴的辅助治疗在经历运动波动的PD患者中具有前景。

“我们现在证明了D1/D5激动剂在早期和晚期疾病中都有效，并且这三项研究中的副作用谱非常相似。这种药物似乎比目前的D2、D3激动剂更好，”研究调查员Rajesh Pahwa博士告诉Medscape Medical News。Pahwa博士是堪萨斯大学神经学教授兼帕金森病和运动障碍中心主任。

这些发现于2025年4月7日在2025年美国神经病学学会年会上公布。

多项优势超过现有治疗方法

目前批准的PD疗法，包括多巴胺能药物如左旋多巴和多巴胺激动剂（DAs），都无法在不显著增加不良事件（AEs）风险的情况下提供持续的运动症状缓解。

DAs，特别是左旋多巴，最初可能提供强效的运动控制，但随着疾病的进展，疗效往往会减弱，有些患者会出现不可预测的运动波动。与左旋多巴和DAs相关的AEs包括过度日间嗜睡和冲动控制障碍——可能与D2/D3多巴胺受体的强烈反复刺激有关。

Tavapadon相比现有PD治疗方法具有多项优势。通过靶向D1/D5受体，它选择性地激活直接通路的中棘神经元，可能比D2/D3选择性DAs提供更强大的运动症状缓解。

其长半衰期支持每日一次口服给药，可能比当前疗法提供更一致的运动控制。此外，D1/D5受体的部分激动作用可能有助于最小化受体脱敏，增加持续治疗效益的可能性。

其中一项新研究TEMPO-1包括529名诊断后三年内的未经治疗的PD患者，他们的运动障碍协会统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）第二部分评分为2分或以上，第三部分评分为10分或以上。

MDS-UPDRS第二部分包括日常生活活动的自我评估——包括吞咽、穿衣、卫生、行走和切食物——而第三部分包括临床评分的运动评估。

立即改善

参与者平均年龄为63.7岁，男性比例高于女性（64.7%）。平均MDS-UPDRS评分为第二部分7.4分，第三部分24.4分，第二部分和第三部分总分为31.8分。

患者被随机分配接受安慰剂或每天5毫克或15毫克的tavapadon。主要终点是在26周时MDS-UPDRS第二部分和第三部分联合评分相对于安慰剂的变化。

接受活性药物的患者在主要终点上显示出显著减少。相对于安慰剂，5毫克剂量组的最小二乘法平均差（LSM）差异为-11.5（95% CI, -13.8至-9.2；P < .0001），15毫克剂量组为-12.1（95% CI, -14.4至-9.8；P < .0001）。

“改善几乎立即开始，并在整个研究期间保持，而安慰剂组在早期略有改善，随后总体恶化，”Pahwa说。5毫克和15毫克剂量的疗效“看起来非常非常相似”，他补充道。

该研究还显示，tavapadon在26周时显著降低了MDS-UPDRS第二部分评分，相对于安慰剂，5毫克剂量组的LSM差异为-2.5（95% CI, -3.3至-1.7），15毫克剂量组为-2.6（95% CI, -3.4至-1.7）（两者P < .0001）。

Epworth嗜睡量表评分变化在各组之间相似：安慰剂组为-0.2，5毫克tavapadon组为-0.3，15毫克tavapadon组为-0.5。

同样，帕金森病冲动-强迫障碍问卷评分（QUIP-RS）总分在所有组中也相似。QUIP-RS评估症状严重程度并支持PD中冲动控制及相关障碍的诊断。

5毫克剂量组的副作用少于15毫克剂量组。例如，恶心发生率为24% vs 27%，头痛发生率为12% vs 21%，疲劳发生率为6% vs 8%。

底线是5毫克剂量的疗效与15毫克剂量相当，且副作用谱更安全，Pahwa说。“为什么我要使用三倍剂量，冒着更高的副作用风险，当疗效如此相似时，”他说。

Tavapadon似乎满足了对更有效的多巴胺激动剂的需求，其副作用少于目前可用的选项，Pahwa说。然而，他指出，该药物尚未在头对头研究中与现有的D2和D3激动剂进行直接比较。

TEMPO-2类似发现

第二项研究TEMPO-2与TEMPO-1非常相似，但评估了tavapadon的灵活剂量。它纳入了304名未经治疗的早期PD患者，随机分配接受安慰剂或灵活剂量的tavapadon（每天5-15毫克）。

与TEMPO-1一样，接受tavapadon的参与者在主要终点——26周时MDS-UPDRS第二部分和第三部分联合评分变化——方面相对于安慰剂显著改善（LSM差异，-9.1；95% CI, -11.7至-6.5；P < .0001）。

tavapadon还显著改善了MDS-UPDRS第二部分评分，相对于安慰剂（LSM差异，-1.5；95% CI, -2.4至-0.6；P = .0007）。

与TEMPO-1一样，治疗开始后4-8周内就出现了与安慰剂的分离。副作用谱也相似，tavapadon组的大多数治疗相关AEs均为轻度至中度。

“我们对这些结果非常非常鼓舞，”Fernandez告诉与会者。

AbbVie计划在今年某个时候向美国食品药品监督管理局提交新药申请。

鼓舞人心的研究

评论Medscape Medical News时，佛罗里达大学神经学Adelaide Lackner教授兼Norman Fixel神经系统疾病研究所执行主任Michael S. Okun博士表示，这些发现对于寻找新的PD治疗方法非常鼓舞人心。

“对于具有选择性D1/D5多巴胺受体部分激动剂活性的药物有极大的兴趣和需求，以此来最小化当前多巴胺激动剂药物常见的副作用，包括冲动控制障碍，”Okun说，他还是帕金森基金会的医学顾问。

“一种可以每天服用一次，并提高帕金森病患者处于‘开’状态的时间，同时减少冲动控制障碍的药物，将是我们治疗武器库中一个受欢迎的补充。”

Pahwa报告称从AbbVie获得咨询费和研究资助。Fernandez报告称担任AbbVie的顾问和顾问委员会成员。Okun没有相关披露。

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