人类皮肤上的真菌可能产生新型抗生素

俄勒冈大学的研究人员发现了一种由生活在人类皮肤上的酵母菌产生的分子，该分子对每年在美国导致50万住院病例的病原体具有强大的抗菌特性。

这是解决日益增长的抗生素耐药性细菌问题的一种独特方法。面对全球药物耐药性感染的威胁，栖息在人类皮肤上的真菌是一个未被充分利用的新抗生素来源，该研究的主要负责人、俄勒冈大学的博士后研究员Caitlin Kowalski说。

这项研究于4月14日在《当代生物学》杂志上发表，描述了常见皮肤真菌马拉色菌通过消耗人体皮肤上的油脂和脂肪来产生脂肪酸，这些脂肪酸能选择性地消除金黄色葡萄球菌。每三个人中就有一个鼻子里携带着无害的金黄色葡萄球菌，但当有机会时（如开放性伤口、擦伤和割伤），这种细菌会成为严重感染的风险因素。它们是导致皮肤和软组织感染（即葡萄球菌感染）的主要原因。

金黄色葡萄球菌还是一种臭名昭著的医院超级细菌，对当前的抗生素具有抗药性，这增加了对新药物的迫切需求。

Kowalski说，有很多研究发现了新的抗生素结构，“但我们的研究有趣之处在于我们发现了一种已知的化合物，人们之前已经研究过。”

这种化合物在正常的实验室条件下并不具有毒性，但在模拟健康皮肤酸性环境的条件下则非常有效。

Kowalski补充说：“我认为这就是为什么在某些情况下我们可能错过了这些抗菌机制，因为实验室中的pH值不够低。但人类皮肤确实非常酸性。”

人类体内寄居着大量的微生物，称为微生物组，但我们对居住在我们身上的真菌及其对人类健康的贡献知之甚少，Kowalski说。皮肤微生物组特别引起她的兴趣，因为虽然其他身体部位有几十种不同的真菌，但皮肤主要由一种称为马拉色菌的真菌所占据。

马拉色菌与头皮屑和湿疹有关，但通常被认为是相对无害的，并且是正常皮肤菌群的一部分。这种酵母已经进化到能够在哺乳动物皮肤上生存，以至于它不能在没有皮肤分泌的脂质（油和脂肪）的情况下合成脂肪酸。

尽管我们在皮肤上发现了大量的马拉色菌，但它们仍然被研究得很少，Kowalski说。

“皮肤是一个与微生物群落平行的系统，而微生物群落已经被广泛研究，”她说。“我们知道微生物群落微生物组可以修改宿主化合物并产生具有新功能的独特化合物。皮肤富含脂质，皮肤微生物组处理这些脂质以产生生物活性化合物。这对皮肤健康和疾病意味着什么？”

通过研究来自健康捐赠者的皮肤样本和在实验室中进行的皮肤细胞实验，Kowalski发现马拉色菌共生菌将宿主脂质转化为抗菌羟基脂肪酸。脂肪酸在细胞中有多种功能，尤其是作为细胞膜的构建块。

马拉色菌共生菌合成的羟基脂肪酸具有洗涤剂般的性质，破坏金黄色葡萄球菌的细胞膜，导致其内部内容物泄漏。这种攻击阻止了金黄色葡萄球菌在皮肤上的定植，并最终在短短15分钟内杀死了细菌，Kowalski说。

但这种真菌并不是万能的。经过足够的暴露，葡萄球菌最终会对这种真菌产生耐受性，就像临床抗生素过度使用时一样。

研究人员发现，细菌在Rel基因中发生了突变，该基因激活了细菌的应激反应。类似的突变此前已在金黄色葡萄球菌感染患者中被发现。

这些发现表明，细菌的宿主环境及其与其他微生物的相互作用会影响其对抗生素的敏感性。

“现在有一种越来越大的兴趣，即将微生物用作治疗手段，例如添加细菌以防止病原体的生长，”Kowalski说。“但这可能会带来我们尚未完全理解的后果。尽管我们知道抗生素会导致耐药性的进化，但在考虑将微生物用作治疗手段时，这一点还没有被充分考虑。”

虽然这一发现为药物发现增加了一层复杂性，但Kowalski表示，她对居住在皮肤上的真菌作为未来抗生素的新来源感到兴奋。

识别出这种抗菌脂肪酸花了三年时间，并需要跨学科的合作。Kowalski与麦克马斯特大学的化学微生物学家合作，追踪到了这种化合物。

“这就像在一堆你看不见的分子中找到一根针，”Kowalski的导师、俄勒冈大学艺术与科学学院生物学副教授Matthew Barber说。

Kowalski正在开展一项后续研究，深入探讨导致抗生素耐受性的遗传机制。她还准备启动自己的实验室，进一步研究被忽视的皮肤微生物组的作用，从Barber的实验室中分离出来，专注于真菌。

“抗生素耐药性细菌感染是重大的人类健康威胁，在某些方面，这种情况正在恶化，”Barber说。“我们还有很多工作要做，不仅要了解这些微生物，还要找到新的方法来治疗或预防这些感染。”

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