40Hz脑刺激改善唐氏综合症小鼠的记忆和神经发生

麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所和阿兰唐氏综合症中心的最新研究表明，通过光和声音在40Hz频率下进行感官刺激可以改善唐氏综合症小鼠的认知功能、神经连接，并促进新神经元的生长。

麻省理工学院教授兼该研究的资深作者李慧才（Li-Huei Tsai）表示，这些结果令人鼓舞，但她也警告说，还需要更多的研究来测试这种方法（称为GENUS，即利用感官刺激进行伽马频率同步）是否能为唐氏综合症患者带来临床益处。她的实验室已经开始在麻省理工学院对志愿者进行一项小型研究。

“虽然这项工作首次显示了GENUS在唐氏综合症中的有益效果，但我们必须谨慎，因为目前还没有数据表明这种方法在人类中是否有效。”李慧才说，她还担任皮考尔研究所和阿兰中心的主任，以及麻省理工学院脑与认知科学系的成员。

尽管如此，她表示，这篇新发表的文章增加了证据，表明GENUS可以在大脑中引发广泛的、恢复性的“稳态”健康反应，无论是在各种病理条件下。大多数GENUS研究集中在阿尔茨海默病的人类或小鼠模型上，但其他研究发现这种刺激对“化疗脑”和中风也有益处。

唐氏综合症的益处

在这项研究中，由博士后Md Rezaul Islam和前研究生Brennan Jackson领导的研究团队使用了常用的“Ts65Dn”唐氏综合症小鼠模型。该模型再现了唐氏综合症的关键特征，尽管它并不完全反映人类状况，后者是由携带额外的21号染色体引起的。

论文中的第一组实验表明，每天一小时、连续三周的40Hz光和声音暴露与三种标准短期记忆测试显著改善有关——两个涉及区分新颖性和熟悉性，一个涉及空间导航。由于这些记忆任务涉及大脑的一个区域——海马区，研究人员检查了那里神经活动的情况，并测量了接受GENUS刺激的小鼠与未接受刺激的小鼠相比，活动指标显著增加。

为了更好地理解接受刺激的小鼠为何表现出认知改善，研究人员检查了海马区细胞是否改变了其基因表达。为此，团队使用了一种称为单细胞RNA测序的技术，提供了近16,000个单个神经元和其他细胞如何将其DNA转录成RNA的读数，这是基因表达的关键步骤。许多在受刺激和未受刺激的小鼠之间差异最大的基因都直接与形成和组织神经连接（突触）有关。

为了确认这一发现的重要性，研究人员直接检查了受刺激和对照小鼠的海马区。他们发现，在一个关键的亚区域——齿状回中，受刺激的小鼠有显著更多的突触。

深入探究

研究团队不仅检查了单个细胞的基因表达，还分析了这些数据，以评估是否存在多个基因之间的协调模式。确实，他们发现了几个这样的共表达模块。一些证据进一步证实了40Hz刺激的小鼠在突触连接方面的重要改进，但另一项重要发现强调了TCF4的作用，TCF4是一个关键的基因转录调控因子，对于生成新的神经元（即神经发生）是必需的。

研究小组的遗传数据分析表明，唐氏综合症小鼠中TCF4表达不足，但在接受GENUS刺激的小鼠中观察到TCF4表达改善。当研究人员去实验室确定小鼠是否也表现出神经发生的差异时，他们在齿状回中发现了直接证据，表明受刺激的小鼠比未受刺激的小鼠有更多的新神经元。这些TCF4表达和神经发生的增加只是相关性的，研究人员指出，但他们假设新神经元的增加可能至少部分解释了新突触和短期记忆功能的增加。

“在齿状回中增加的潜在功能性突触可能与唐氏综合症小鼠在接受GENUS治疗后观察到的成年神经发生增加有关。”

Md Rezaul Islam, 博士后

这项研究首次记录了GENUS与神经发生增加有关。

基因表达模块的分析还产生了其他关键见解。其中之一是，一组通常在正常衰老和阿尔茨海默病中表达下降的基因，在接受40Hz感官刺激的小鼠中保持较高水平的表达。

研究人员还发现证据表明，接受刺激的小鼠在海马区保留了更多的Reelin表达细胞。Reelin表达神经元在阿尔茨海默病中特别脆弱，但Reelin蛋白的表达与阿尔茨海默病病理中的认知韧性相关，Ts65Dn小鼠会发展出这种病理。大约90%的唐氏综合症患者在40岁以后会发展成阿尔茨海默病。

“在这项研究中，我们发现GENUS增强了唐氏综合症小鼠模型中海马区Reelin+神经元的比例，这表明GENUS可能促进认知韧性。”Islam说。

李慧才和Islam表示，将这项新研究与其他研究结合起来看，新的结果增加了证据，表明GENUS有助于在细胞和分子水平上刺激大脑，以应对由疾病病理引起的异常，无论是阿尔茨海默病的神经退行性变、化疗脑的脱髓鞘，还是唐氏综合症中的神经发生缺陷。

但作者们也警告说，这项研究有局限性。不仅Ts65Dn模型不能完全反映人类唐氏综合症，而且使用的都是雄性小鼠。此外，研究中的认知测试仅测量了短期记忆。最后，虽然这项研究是首次广泛检查GENUS刺激期间海马区的基因表达，但它没有查看其他认知关键脑区的变化，如前额叶皮层。

除了Jackson、Islam和Tsai之外，该论文的其他作者还包括Maeesha Tasnim Naomi、Brooke Schatz、Noah Tan、Mitchell Murdock、Dong Shin Park、Daniela Rodrigues Amorim、Fred Jiang、S. Sebastian Pineda、Chinnakkaruppan Adaikkan、Vanesa Fernandez、Ute Geigenmuller、Rosalind Mott Firenze、Manolis Kellis和Ed Boyden。

该研究的资金来自麻省理工学院阿兰唐氏综合症中心和阿兰美国基金会、美国国家科学基金会、“la Caixa”银行基金会、EMBO长期博士后奖学金、Barbara J. Weedon、Henry E. Singleton和Hubolow家族。

来源：

麻省理工学院皮考尔研究所

期刊引用：

Islam, M. R., et al. (2025). 多感官伽马刺激增强唐氏综合症雄性小鼠的成年神经发生和认知功能。PLOS One. doi.org/10.1371/journal.pone.0317428。

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