艰难梭菌利用有毒化合物促进生长

艰难梭菌（C. diff）——最常见的医院相关性腹泻病原体——可以利用一种能杀死人体微生物群落内常驻微生物的有毒化合物来生存和生长，从而在感染的微生物群落中获得竞争优势。

由范德比尔特大学医学中心的研究人员领导的一个团队发现了艰难梭菌（Clostridioides difficile）如何将有毒化合物4-硫尿嘧啶（可能来自西兰花等食物）转化为可用的营养物质。他们的研究结果于3月25日发表在《细胞宿主与微生物》杂志上，增进了对艰难梭菌感染分子驱动因素的理解，并指出了新的治疗策略。

根据疾病控制与预防中心的数据，艰难梭菌每年在美国造成约50万例感染。增加艰难梭菌感染风险的因素包括抗生素使用、65岁以上年龄以及近期住院或在其他医疗机构停留。

与其他病原体一样，艰难梭菌必须获取营养才能生存和生长。

“我们感兴趣的是了解艰难梭菌在感染期间需要的营养物质，以及你吃的食物如何影响艰难梭菌在你微生物群落内的营养来源，”该研究的第一作者、研究生马修·芒内克（Matthew Munneke）说，他与埃里克·斯卡尔（Eric Skaar）博士合作，后者是病理学教授兼范德比尔特感染、免疫和炎症研究所所长。

该团队专注于核苷酸——DNA和RNA的构建块，这类营养物质在艰难梭菌中的研究尚不充分。

研究人员发现，艰难梭菌必须获取某种类型的核苷酸（嘧啶）才能引起感染，并且他们发现了一种名为TudS（硫尿嘧啶脱硫酶）的酶，艰难梭菌利用这种酶从相关化合物4-硫尿嘧啶中回收嘧啶核苷酸尿嘧啶。

他们表明，4-硫尿嘧啶被整合到RNA中并对没有TudS酶的微生物群落常驻微生物有毒。然而，在艰难梭菌中，TudS修饰并解毒4-硫尿嘧啶，使其成为可用的营养物质。研究人员通过喂食4-硫尿嘧啶的小鼠模型和一个含有从人类粪便中分离出的细菌群落并添加了4-硫尿嘧啶的新MiniBioreactor模型证明，TudS有助于艰难梭菌的“适应性”。

“我们认为4-硫尿嘧啶代谢对艰难梭菌有益，因为它既可作为营养物质为细菌提供能量，也可能抑制邻近细菌，从而在微生物群落环境中给艰难梭菌带来进一步的竞争优势，”芒内克说。

TudS酶可能代表了一种治疗艰难梭菌感染的新靶点。许多微生物群落常驻微生物（或人类细胞）中不存在这种酶，因此针对它来杀死艰难梭菌的抗菌药物可能会帮助保留健康的微生物群落微生物群，他指出。

研究人员还表明，在益生菌大肠杆菌菌株中添加艰难梭菌的TudS酶可以在体外模型中削弱艰难梭菌的优势。

“有可能使用带有这种酶的益生菌来减少艰难梭菌在微生物群落中的生存能力并将其挤出去，”芒内克说。

尽管研究人员已经证明4-硫尿嘧啶存在于人体微生物群落中，但这种化合物的来源尚不清楚。食用富含十字花科蔬菜（如羽衣甘蓝和其他绿叶蔬菜、西兰花和花椰菜）的牲畜体内4-硫尿嘧啶水平较高，并且在西兰花中也存在这种化合物，这表明饮食来源可能有助于4-硫尿嘧啶在人体微生物群落中的存在。

“还需要更多的研究来了解4-硫尿嘧啶的来源，但如果它来自饮食，那可能会为艰难梭菌感染提供饮食干预的信息，”芒内克说。

不过现在还不必放弃食用十字花科蔬菜。在健康的微生物群落中，一些常驻微生物含有与TudS相关的酶，并可能将4-硫尿嘧啶转化为营养物质。这些微生物可能在艰难梭菌感染的微生物群落中缺失，芒内克说。

范德比尔特大学医学中心的其他论文作者包括凯瑟琳·谢尔顿（Catherine Shelton）、达里安·卡罗尔（Darian Carroll）、妮科尔·基尔乔夫（Nicole Kirchoff）、马丁·道格拉斯（Martin Douglass）、M.韦德·卡尔库特（M. Wade Calcutt）、凯瑟琳·吉布森-科尔利（Katherine Gibson-Corley）、玛丽贝思·尼科尔森（Maribeth Nicholson）和玛丽安娜·宾德洛斯（Mariana Byndloss）。佛罗里达大学和贝勒医学院的研究人员也参与了这项研究。

该研究得到了美国国立卫生研究院的资助（R01AI164587, U19AI174999, R01GM070641, T32ES007028, F31AI172352, K23AI156132, U19AI157981）。

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