IL-27在感染过程中限制造血干细胞分化并防止干细胞耗竭

许多炎症刺激可以诱导骨髓中的前体细胞产生更多的髓系细胞，这是紧急髓样生成过程的一部分。这些事件与先天训练相关，并可能对造血干细胞和祖细胞（HSPC）的发展产生长期影响，但也可能损害其功能。虽然许多细胞因子支持紧急髓样生成，但关于调节这些事件机制的研究较少。当缺乏细胞因子IL-27的小鼠被弓形虫感染时，会产生更多的单核细胞前体，并增加炎症单核细胞的数量。在受感染小鼠的骨髓中，IL-27的产生增加，并与HSPC共定位。此外，对细胞因子受体表达的调查显示，HSPCs处于独特的位置以响应IL-27。进一步的体外分化实验和混合骨髓嵌合体研究表明，缺乏IL-27的小鼠HSPCs倾向于向单核细胞谱系分化。其他研究还表明，在感染后，IL-27R的丢失会导致HSPC适应性降低，表现为增殖反应减少和重建造血系统的能力下降。因此，IL-27通过作用于HSPC提供调节制动，限制单核细胞的诱导并保持HSPC的干性。

许多炎症刺激可以直接影响骨髓中的前体细胞群，导致造血变化。例如，在微生物挑战下，GM-CSF、IFN-γ和IL-6水平升高可以调节造血干细胞和祖细胞（HSPC）的分化，增强髓样生成。这些事件还可以导致HSPC中长期表观遗传和代谢变化，形成先天训练的基础。因此，许多在不同感染期间产生的细胞因子都与先天训练相关。例如，在Mycobacterium avium或SARS-COV-2挑战后，IFN-γ和IL-6分别可以促使HSPC向髓系输出，并增加其下游后代的功能性。

尽管先天训练与造血干细胞（HSC）的长期变化相关，但炎症也可以减少HSC的功能，这可能表现为增殖和分化潜力的下降。为了缓解这些不良影响，存在细胞内在机制，如自噬过程来限制氧化损伤、表观遗传重编程和代谢变化，从而有助于维持干性。如果没有这些保护机制，HSC会积累细胞损伤并失去自我更新和分化的功能，这一过程称为干细胞耗竭。虽然炎症与HSC耗竭有关，但关于细胞外因素对HSC静止和完整性的维持作用知之甚少，但已有几种细胞因子被牵涉其中。例如，在反复用poly I:C刺激后，IFN-α可以通过去除活跃增殖的HSC来防止受损HSC的积累。此外，在胎儿发育过程中有证据表明，IL-10可以限制HSC对炎症信号的反应，从而限制紧急髓样生成，作为一种保留HSC功能的机制。

IL-27是利用JAK-STAT信号传导介导其生物学效应的I型细胞因子家族成员之一。该家族还包括IL-6，这两种细胞因子通过包含gp130受体和独特的IL-6Rα和IL-27Rα成分的二聚体受体进行信号传导。由于T细胞组成性地高表达IL-27R，大多数关于这种细胞因子的研究都集中在其对这些群体的影响上。因此，IL-27可以限制病理性Th1、Th2和Th17 CD4+ T细胞反应的发展，但也有几项研究表明，缺乏IL-27会导致炎症单核细胞数量增加，从而促进免疫病理学的发展。在检测到T细胞反应之前，缺乏IL-27也会导致炎症单核细胞的增强诱导，这表明IL-27可能对抗促进这些单核细胞群体的先天事件。与此观点一致的是，还有其他报道表明IL-27可以限制中性粒细胞和单核细胞的反应，并直接影响髓样生成。然而，单核细胞不表达IL-27R的观察结果表明，IL-27调节这一群体的能力是间接的。

这里展示的研究表明，弓形虫感染导致HSPC活性增加，与紧急髓样生成相关；然而，在缺乏IL-27的情况下，HSPCs表现出偏向的发育程序，最终导致单核细胞生成增强。尽管HSPCs优先表达IL-27R，但在感染期间IL-27的缺失导致HSPC适应性降低。因此，在感染期间，IL-27通过作用于HSPC提供调节制动，限制单核细胞的诱导并保持HSPC的干性。

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