肠道老化细菌如何增加白血病及其他疾病的风险

辛辛那提儿童医院的研究人员与国际团队合作，发现了微生物群落健康与白血病风险之间的一个令人惊讶的新联系——这一发现可能会改变我们对衰老、炎症和白血病早期阶段的看法。

随着年龄的增长——或在某些情况下，当微生物群落健康因疾病受损时——肠壁的变化使某些细菌的代谢产物渗入血液。其中一种由特定细菌产生的分子会加速休眠的前白血病细胞的扩增，这是发展成完全白血病的关键步骤。

该团队的研究成果发表在《自然》杂志上，首次详细描述了这一过程的工作机制。研究还表明，这种机制可能不仅限于白血病，还可能影响其他疾病的发病风险，特别是在患有“不确定潜能的克隆性造血”（CHIP）的老年人中。

“这项研究显著推进了我们对白血病的发展和进展的理解，尤其是在老年人中。令人兴奋的是，我们可能有一种方法可以在这些前白血病细胞演变成更具侵袭性的疾病之前进行干预。我们期待进一步的研究来探索这一新方法，”辛辛那提儿童医院高级白血病治疗和研究中心主任Daniel Starczynowski博士说，他是这项新研究的通讯作者。

“我们的研究表明，微生物群落随年龄变化成为血液癌症发展的非传统风险因素。因此，照顾好你的微生物群落可能比以往任何时候都更重要，”实验血液学和癌症生物学部的助理研究员Puneet Agarwal博士说，他是这项研究的第一作者。

白血病、衰老和微生物群落

目前，超过47万美国人患有白血病，每年新增病例超过6.2万例。根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）计划，预计2024年将有近2.4万人死于该病。

尽管白血病的生存率近年来有所提高，但它仍然是一种威胁生命的癌症，尤其影响65岁以上的老年人。长期以来，科学家们一直在思考为什么年龄是一个如此重要的风险因素。现在，Starczynowski和他的同事们可能找到了一个令人信服的答案。

一种由细菌产生的糖引发的疾病风险级联反应

随着年龄的增长，微生物群落黏膜变得更加通透，从而使微生物群落内容物与血液系统之间的相互作用增多。在微生物群落内，各种常见的革兰氏阴性细菌在老年人体内大量繁殖，产生越来越多的一种名为ADP-庚糖的细菌糖。事实证明，当这种细菌副产物进入血液时，会导致问题。

“ADP-庚糖在老年人的血液循环中独特存在，并且有利于前白血病细胞的扩增，”Starczynowski说。“这种糖也存在于微生物群落受到破坏的年轻人的血液中。”

这项研究涉及一系列复杂的实验，以解码ADP-庚糖作为前白血病燃料的作用机制。重要的是，研究团队发现在细胞内部形成了称为TIFAsomes的小信号结构，这表明ADP-庚糖可以激活前白血病血细胞的扩增。

事实上，研究团队开发了一种TIFAsome检测法，这是一种新的血液测试，用于检测循环中的ADP-庚糖活性。一旦能够测量这一过程，研究团队就能看到潜在的广泛影响。

什么是CHIP？

“不确定潜能的克隆性造血”（CHIP）描述了一种情况，即一个人的血细胞逐渐获得突变，为疾病的发生奠定基础。这些突变细胞随后会产生多个副本或克隆。一些突变已知与血液癌症有关，而其他突变则与其他疾病相关，包括心脏病、中风和炎症性疾病。

估计10%到20%的70岁以上成年人患有CHIP，但很少有人知道这一点，因为这种状况没有症状，常规筛查尚未普及。

在这项新研究中，研究人员生成了模拟CHIP的小鼠模型。在这些小鼠中，早期的前白血病细胞在暴露于微生物群落细菌产生的ADP-庚糖后显著扩增。

“这是一个完美的风险因素风暴：微生物群落微生物群和肠壁通透性的年龄相关变化、ADP-庚糖的暴露以及前白血病细胞的存在。这些因素共同创造了一个支持有害前白血病细胞扩增的环境，”Starczynowski说。

可能的阻止方法

在研究受影响的血细胞时，辛辛那提儿童医院的研究团队确定，ADP-庚糖触发前白血病细胞扩增的能力直接依赖于突变血细胞中的一种受体蛋白ALPK1。

理论上，阻断该受体的功能可以防止CHIP发展成白血病并导致其他相关慢性疾病。然而，目前还没有针对抑制ALPK1的药物化合物。

研究团队探讨了几种可能的方法来中断ALPK1途径。他们报告说找到了一个有效的候选者：由UBE2N基因产生的酶。当用UBE2N抑制剂处理前白血病细胞时，即使在ADP-庚糖存在的情况下，其扩增也显著受到抑制。

还需要更多的研究来探索如何将这些基于小鼠的发现转化为预防人类白血病的方法。

“我们的目标之一是开发一种可用于人类的ALPK1抑制剂。这些发现提供了有希望的见解，将帮助我们向前迈进，”Starczynowski说。

超出白血病的影响

越来越多的研究表明，CHIP也可能与其他与年龄相关的疾病有关，包括心血管疾病、类风湿关节炎、痛风和骨质疏松症。这些发现强调了微生物群落微生物群作为全身健康守门员的作用。

“CHIP正在成为一个主要的公共卫生问题，”Starczynowski说。“超过1000万老年人可能患有CHIP而不自知。我们的研究表明，保持微生物群落健康可能是预防血液疾病和其他与年龄相关的疾病的有效策略。”

个人如何降低自己的风险？

要基于这一发现开发新的药物来降低白血病风险还需要多年的时间。在此期间，许多老年人可能会想知道他们可以做些什么来最小化患CHIP的风险。

通过饮食调整或使用益生元或益生菌，可能更好地管理微生物群落健康。许多研究表明，微生物群落微生物群的组成和功能是可以被操控的。

但对于解决CHIP而言，正确的饮食变化和准确有效的益生菌尚未确定，Starczynowski说。

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