肠道细菌如何代谢靶向G蛋白偶联受体的药物

一项由匹兹堡大学和耶鲁大学研究人员发表在《自然化学》上的研究表明，常见的微生物群落细菌可以代谢某些靶向G蛋白偶联受体（GPCRs）的口服药物，从而可能降低这些重要药物的有效性。

作用于GPCRs的药物包括超过400种由美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多种常见疾病的药物，如偏头痛、抑郁症、2型糖尿病、前列腺癌等。

“了解靶向GPCR的药物如何与人体微生物群落微生物相互作用对于推进个性化医疗至关重要，”第一作者、匹兹堡药学院助理教授吴启浩博士说。他最初是在耶鲁大学担任博士后研究员时开始这项研究的。

“这项研究可能为药物设计和治疗优化开辟新的途径，以确保治疗对每个人更有效且更安全。”

药物的效果因人而异，受到年龄、遗传组成、饮食和其他因素的影响。最近，研究人员发现微生物群落中的微生物也可以代谢口服药物，将这些化合物分解成不同的化学结构，从而可能改变其疗效。

为了进一步了解哪些微生物群落细菌代谢哪些药物，吴启浩和他的团队在耶鲁大学的实验室中建立了快速高效的测试管道。他们首先构建了一个合成的微生物群落，由30种常见的人类微生物群落细菌菌株组成。然后，他们将127种靶向GPCR的药物分别加入到含有这些细菌的试管中，并测量这些药物是否被化学转化，如果被转化了，则测定生成了哪些化合物。

实验结果显示，这种细菌混合物代谢了127种测试药物中的30种，其中12种被大量代谢，这意味着原始药物的浓度大大减少，因为它们被转化成了其他化合物。

接下来，研究人员更仔细地研究了一种被大量代谢的药物——伊洛哌酮，这种药物常用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。特别是摩根氏菌（Morganella morganii）这一菌株，在实验室和小鼠体内都能通过将其转化为一系列不同的化合物来使伊洛哌酮失活。

总的来说，这些发现表明特定的微生物群落细菌可以通过将靶向GPCR的药物转化为其他化合物，从而降低其有效性。

然而，吴启浩警告说，还需要更多的研究来了解对人类的潜在影响，患者不应在未经医生咨询的情况下停止或更改用药。

尽管该研究主要集中在一小部分GPCR药物上，但吴启浩表示，这种方法可以更广泛地应用于任何口服化学物质。

“这个管道的另一个潜在应用是研究微生物群落细菌与食物中化合物的相互作用，”他说。“例如，我们发现了玉米中的几种植物化学物质可能会影响微生物群落屏障功能。值得注意的是，我们观察到微生物群落微生物组可能通过解毒这些植物化学物质来保护我们。”

吴启浩实验室的下一个目标是解码这些生物转化背后的代谢途径，这可能有助于识别提高治疗效果和增强食品和药物安全性的策略。

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