肠道细菌和血液代谢物直接影响儿童身高，研究发现

一项新的遗传学研究揭示，一些微生物群落细菌和血液中的化学物质不仅与身材矮小有关，还可能是导致身材矮小的原因，为通过调节微生物群干预儿童生长问题打开了大门。

在最近发表于《儿科研究》杂志上的一项研究中，研究人员调查了血液代谢物、微生物群落微生物群和身材矮小（SS）风险之间的因果关系。身材矮小是一种常见的儿童内分泌和代谢疾病，定义为身高低于同年龄、性别和种族的第三百分位或平均身高的两个标准差。2019年，全球约有1.44亿儿童身高发育不良。各种表观遗传、环境和遗传因素调节着身材矮小的发生。大约60%的身材矮小儿童病因不明，即特发性身材矮小（ISS）。

一项研究表明，微生物群落微生物群和代谢物对人类骨骼健康有贡献。另一项研究报道，无菌小鼠的股骨较短，而正常微生物群落菌群定植后，股骨长度和骨形成率增加。这表明微生物群落微生物群在纵向骨骼生长中起着重要作用。虽然已有研究评估了身材矮小与微生物群落微生物群之间的关联，但这些研究都是观察性的，因此无法推断因果关系。

这是第一项使用孟德尔随机化方法研究微生物群落微生物群、血液代谢物和身材矮小之间因果关系的研究。

研究方法

具有较高普雷沃氏菌9水平的儿童表现出胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 活性降低，IGF-1是骨骼发育的关键激素，这表明存在直接的微生物组-生长轴。

在本研究中，研究人员调查了身材矮小、血液代谢物和微生物群落微生物群之间的因果关系，以及血液代谢物如何影响这种关系。他们使用全基因组关联研究（GWAS）汇总数据进行了两步孟德尔随机化（MR）分析。从不同研究中获取了关于身材矮小、微生物群落微生物群和代谢组学的GWAS汇总数据。

身材矮小的GWAS数据来自FinnGen R9数据集，包括611例病例和361,988例对照组，平均年龄约为8岁。值得注意的是，GWAS数据主要来自欧洲人群，这可能限制其在其他族裔群体中的适用性。

如果单核苷酸多态性位点与暴露显著相关，则选择作为工具变量。逆方差加权（IVW）是主要的MR方法，而简单模式、加权模式、加权中位数和MR Egger回归是补充方法。使用MR-Egger截距评估水平多效性。使用Cochrane Q统计量评估异质性。如果补充方法的效果方向与IVW分析结果一致，则认为因果关系稳定。

此外，进行了一步中介分析，以研究血液代谢物在身材矮小与微生物群落微生物群关联中的中介作用。

研究结果

微生物群落属Roseburia产生丁酸盐，这是一种先前在小鼠中与骨密度相关的脂肪酸，但其在人类身高中的作用直到这项研究才得以探索。

IVW分析表明，微生物群落微生物群与身材矮小之间存在七个因果关系。经过补充方法验证后，六个效果方向与IVW结果一致。三个属（Alloprevotella、Prevotella9和FamilyXIIIAD3011）与身材矮小的风险呈正相关，另外三个属（Parasutterella、Roseburia和Clostridium sensu stricto 1）呈负相关。Parasutterella的保护作用可能与其参与睾酮和胆汁酸代谢有关，正如之前的研究所建议的那样。

此外，研究团队进行了反向MR分析，以检查身材矮小是否对已识别的属有因果效应。结果显示，身材矮小与这些微生物群落微生物之间没有反向因果关系。此外，IVW结果表明，血液代谢物与身材矮小之间存在六个因果关系，经过补充方法验证后，五个效果方向与IVW结果一致。

三种代谢物（咖啡因、4-羟基马尿酸和月桂酸）与身材矮小风险呈负相关，两种代谢物（环（亮氨酸-脯氨酸）和3-（4-羟基苯基）乳酸）呈正相关。比值比（ORs）范围从0.08到16.12，显示出效应大小的显著变化。

尽管咖啡因在这里显示了保护作用，但作者提醒说，动物研究表明咖啡因可能会抑制骨骼生长，这意味着这一发现需要进一步研究。没有异质性和多效性。此外，中介分析显示，通过4-羟基马尿酸，Clostridium sensu stricto 1对身材矮小有间接影响，中介效应比例为43.03%。该代谢物与黄酮类代谢有关，这依赖于微生物群落微生物群进行处理。

鉴定出的五种代谢物涵盖了四个主要代谢途径：脂质、氨基酸、肽和外源性（体内不自然产生的化合物，如膳食或环境化学品）。

结论

未发现维生素D代谢物与身材矮小之间的关联，这与假设微量营养素缺乏主导生长障碍风险的观点相矛盾。

该研究调查了血液代谢物、微生物群落微生物群和身材矮小风险之间的因果关系。研究团队确定Alloprevotella、FamilyXIIIAD3011和Prevotella9是身材矮小的风险因素。实际上，先前的一项研究表明，与健康儿童相比，特发性身材矮小儿童中普雷沃氏菌的丰度更高，而在接受重组人生长激素治疗后，这一水平恢复正常。

相比之下，Roseburia、Parasutterella和Clostridium sensu stricto 1是身材矮小的保护因素。五种血液代谢物与身材矮小有因果关系。具体而言，3-（4-羟基苯基）乳酸和环（亮氨酸-脯氨酸）与身材矮小风险较高相关，而咖啡因、月桂酸和4-羟基马尿酸与身材矮小风险较低相关。中介分析揭示了4-羟基马尿酸在Clostridium sensu stricto 1与身材矮小关系中的新中介作用。

综上所述，研究结果说明了血液代谢物、微生物群落微生物群和身材矮小之间的因果关系，并且4-羟基马尿酸在Clostridium sensu stricto 1对身材矮小的影响中起到中介作用。不同方法的效果方向一致，没有异质性和反向因果关系。然而，该研究依赖于属级微生物群数据，分辨率有限，物种或菌株特异性效应尚未探索。缺乏人口亚组分析也限制了对这些关联在不同年龄、性别或祖先群体中差异的洞察。总体而言，未来临床诊断和治疗身材矮小时应考虑调节微生物群落微生物群。

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