肠道微生物基因调控网络的辅助功能

这是一篇关于误解和复杂分子机制的故事。这个机制像瑞士手表一样精密调节，但真的是这样吗？“mar”基因网络是在多重抗生素抗性的背景下被发现并命名的。同时，它也是目前已知最复杂的微生物群落细菌基因调控网络之一，包含一系列复杂的基因相互作用，这些基因可以开启或关闭该网络。

此外，当该网络被认为处于关闭状态时，它还表现出“泄漏”的脉冲基因功能。那么，如此高技术含量的工程是如何在普通生物中产生的，为什么尽管受到严格调控，它仍然会“泄漏”？

由前博士后Kirti Jain和教授Calin Guet领导的奥地利科学技术研究所（ISTA）研究团队已经证明了mar系统的一个令人惊讶的关键功能——当基因网络应该处于关闭状态时。它的脉冲大致与宿主的进食周期重叠，从而帮助微生物生长并适应微生物群落中不断变化的环境。

Guet强调说：“我们不知道还有其他机制是在关闭状态下被选择的。”

泄漏活动还是功能相关性？

mar系统在大肠杆菌中的研究非常深入，无疑是因为其在多重抗生素抗性中的作用而得名。然而，尽管受到严格的调控，它在其关闭状态下仍表现出可测量的脉冲表达水平。

Jain是这项研究的第一作者，她说：“这种观察似乎违反直觉。如果mar系统是在强烈的选择压力下进化而来的，以实现严密控制，为什么它仍然允许低水平的基础表达？它不应该只在需要时激活下游目标基因吗？这种基础表达是否有适应性作用或功能相关性？”

这一悖论促使Jain、Guet及其在ISTA的合作者们着手解决关于mar系统基础基因表达的进化和功能的基本问题。

严密调控和罕见的“启动”信号

特别是在基因调控的背景下，基础基因表达往往被忽视。这是因为更多关注的是基因网络的开启或关闭状态，而不是低水平表达的细微差别。

Jain说：“在研究mar系统时，我开始欣赏其精细的调控机制。我对它的兴趣在于，其最著名的功能——抗生素抗性——只是这个复杂分子钟表的一部分。”

因此，她与Guet、高级科学家Robert Hauschild、教授Gašper Tkačik以及ISTA的其他同事一起，着手了解mar系统在抗生素之外的功能。

mar系统的一个独特之处在于它携带的第一个转录起始信号，即启动遗传活动的代码。这个所谓的“起始密码子”具有不常见的GTG序列（鸟嘌呤-胸腺嘧啶-鸟嘌呤），在细菌和其他生物的DNA中较少见。

然而，这种不常见的密码子在所有与大肠杆菌类似的微生物群落微生物的mar系统起始处都得到了保留。研究人员怀疑这种不常见的起始密码子在mar系统关闭状态下的脉冲活动中起作用，于是将其突变为其他起始密码子序列。通过这样做，他们发现这种看似微不足道的基因修饰显著改变了mar系统的表达，使其增加或减少。

另一方面，野生型细菌中的罕见起始密码子使表达脉冲大致符合宿主进食模式。这些关闭状态下的基因活动脉冲有助于微生物群落微生物适应不断变化的环境，通过竞争胜过那些不产生脉冲的微生物。

Jain说：“我们的结果揭示了不同起始密码子的选择可以作为微调复杂基因调控网络动态的高度有效的遗传旋钮。”

泵和辅助功能

确定了可能赋予mar系统进化适应优势的分子机制后，研究人员认为这使得辅助功能得以进化。这些辅助功能包括激活巨大的、复杂的分子“泵”，将抗生素从微生物群落细菌中排出。

先前的研究表明，这些泵可能是作为一种保护机制进化出来的，用于排出宿主摄入的任何毒素。事实上，这些泵在行动上并不十分有选择性，因为它们识别许多有机分子中普遍存在的分子结构。这种功能对微生物来说非常“昂贵”。因此，将其作为mar系统的主要功能将对其资源造成损害，即其适应性和生存能力。

这项研究为抗生素抗性调控系统提供了新的视角，并可能帮助科学家开发出新的治疗策略，以实施有效的公共卫生措施。此外，它支持了早先的建议，即mar系统可能更多地涉及“多重适应性反应”，而不是“多重抗生素抗性”。

Jain总结说：“从这个项目中得到的主要启示是，提出基本但被忽视的问题并在技术进步的基础上重新审视观察结果的重要性。我很高兴Calin给了我探索这些问题的机会，并在各种困难面前支持了我和这个项目。此外，Robert和Gašper以其跨学科的专业知识重塑了我处理分析的方式。这样的合作突显了ISTA多样化和跨学科的研究。”

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