ISTA研究人员：多重抗生素抗性是细菌适应性和生存能力的辅助功能

这是一篇关于误解的故事。这个复杂的分子机制像瑞士钟表一样精密调节。或者真的是这样吗？mar基因网络是在多重抗生素抗性的背景下被发现并命名的。同时，它也是迄今为止已知的微生物群落细菌中最复杂的基因调控网络之一，具有复杂的基因开关互作。此外，当该网络处于关闭状态时，这些基因表现出“泄漏”的脉冲式功能。

奥地利科学技术研究所（ISTA）的一个研究团队，由前博士后Kirti Jain和教授Calin Guet领导，展示了mar系统的一个令人惊讶的关键功能——当基因网络应该关闭时。它的脉冲大致与宿主的进食周期重叠，从而帮助微生物在不断变化的微生物群落环境中生长和适应。“我们不知道其他任何一种机制是在关闭状态下被选择的，”Guet强调了这一发现的意外之处。

泄漏活动还是功能性相关？

mar系统在微生物群落细菌大肠杆菌中得到了广泛研究，无疑是因为它在多重抗生素抗性中的作用，因此得名。然而，尽管受到严格调控，它在其关闭状态下仍然表现出可测量的脉冲表达。“这一观察结果似乎违反直觉，”Jain说，她是这项研究的第一作者。“如果mar系统在强大的选择压力下进化以实现紧密控制，为什么它仍然允许低水平的基础表达？难道不应该只在需要时激活下游目标基因吗？这种基础表达是否具有适应性或功能性意义？”这个悖论激励Jain、Guet及其在ISTA的合作者们探讨mar系统中基础基因表达的进化和功能的基本问题。

严格的调控和罕见的“启动”信号

特别是在基因调控的背景下，基础基因表达往往被忽视。这是因为更多的关注点放在基因网络的开启或关闭状态上，而不是低水平表达的细微差别。“研究mar系统时，我开始欣赏其精细的调控机制。我对它最著名的功能——抗生素抗性只是这个复杂分子钟的一部分这一点特别感兴趣，”Jain说。因此，她与Guet、高级科学家Robert Hauschild、教授GaÅ¡per Tkačik以及其他ISTA同事一起，着手了解mar系统在抗生素之外的功能。

mar系统的一个独特方面是它携带的第一个转录起始信号，即启动遗传活动的代码。这种所谓的“起始密码子”具有不常见的GTG代码（鸟嘌呤-胸腺嘧啶-鸟嘌呤），在细菌和其他生物体的DNA中较少见。然而，这种不寻常的代码在所有微生物群落微生物的大肠杆菌中都保留了下来。研究团队怀疑这种不寻常的起始密码子在mar系统关闭状态下的脉冲活动中起作用，于是将其突变为其他起始密码子序列。通过这样做，他们发现这种看似微不足道的基因修饰显著改变了mar系统的表达，增加了或减少了其表达量。

另一方面，野生型细菌中的稀有起始密码子使表达脉冲大致对应于宿主的进食模式。这些关闭状态下的基因活动脉冲帮助微生物群落微生物适应其不断变化的环境，并通过竞争排除那些没有脉冲的微生物。“我们的结果揭示了不同起始密码子的选择可以作为微调复杂基因调控网络动态的高度有效的基因旋钮，”Jain说。

泵和辅助功能

确定了可能赋予mar系统进化适应优势的分子机制后，研究人员认为这使得辅助功能得以进化。这些辅助功能包括激活巨大的复杂分子“泵”，将抗生素从微生物群落细菌中排出。先前的报告表明，这些泵可能是作为一种保护机制来排出宿主摄入的毒素而进化的。事实上，这些泵在它们的作用上并不十分挑剔，因为它们识别许多有机分子中广泛存在的分子结构。这种功能对微生物来说非常“昂贵”。因此，将其作为mar系统的主要功能将对微生物群落细菌的资源、即其适应性和生存能力造成损害。

这项研究为管理抗生素抗性的系统提供了新的视角，有助于科学家开发新的治疗策略，以实施有效的公共卫生措施。此外，它支持了早期的建议，即mar系统可能更多地涉及“多重适应性反应”而非“多重抗生素抗性”。“作为该项目的主要收获，我想强调提出基本但被忽视的问题以及根据技术进步重新审视观察结果的重要性，”Jain说。“我很高兴Calin给了我探索这些问题的机会，并在各种情况下支持我和项目。另外，拥有Robert和GaÅ¡per这样的跨学科专家加入，重塑了我对分析的方法。这样的合作突显了ISTA多样化和跨学科的研究。”

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