早期胚胎中DNA自组织的发现

慕尼黑亥姆霍兹中心（Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)）

早期DNA组织既稳健又灵活

当卵子和精子融合时，细胞核内开始全面的DNA重组。表观遗传学在这一过程中起着关键作用，通过DNA及其相关蛋白质上的化学修饰来调节基因活性。“我们想了解这些表观遗传程序如何影响基因活性，并确保细胞正确执行其发育任务，”研究负责人、慕尼黑亥姆霍兹中心表观遗传学与干细胞研究所主任Maria-Elena Torres-Padilla教授解释道，她同时也是路德维希-马克西米利安大学（LMU）生物学系教授。“以前不知道受精后是否有单一的中心机制控制核组织。我们的结果表明，受精后，多个并行的调控途径控制核组织，彼此加强。”

挑战经典的核组织模型

为了破解这种重组的机制，研究人员在小鼠胚胎中进行了中等规模的扰动筛选。他们使用了最先进的分子生物学技术（见下文信息框）。分析揭示了参与核组织的多个冗余调控机制。

此外，实验还显示，与先前假设相反，基因活性并不严格由核定位决定。“基因在核内的位置并不总是与其活性相关，”该论文的第一作者、表观遗传学与干细胞研究所博士研究员Mrinmoy Pal解释说。一些基因即使转移到传统上认为不活跃的核区域，仍然保持活性；而在其他情况下，类似的转移则导致基因表达大幅减少。“这挑战了经典的核组织和基因组功能模型，”Pal总结道。

胚胎可以自我纠正早期核组织错误

更令人惊讶的是，研究人员发现胚胎可以在第一次受精卵分裂后自我纠正核组织的破坏。如果核组织在第一次细胞分裂前被破坏，它可以在第二次细胞周期中得到恢复。这表明早期胚胎不仅具有韧性，而且具有补偿初始核组织错误的机制。研究人员发现，这一过程由从母体卵细胞继承的表观遗传标记调控。如果这些母体信号被破坏，胚胎可以激活替代的表观遗传程序，最终恢复正确的核组织，这些程序可能不是来自母体。这表明胚胎可以利用不同的起点进行发育，以防止发育缺陷。

对衰老和疾病的关联

这项研究的结果可能具有广泛的影响：在早衰症（一种导致早衰的遗传性疾病）中，与核层相关的DNA发生显著破坏。此外，许多癌症也与核基因组组织的变化有关。“我们的结果可以帮助更好地理解这些机制，并在长期内开发新的方法来特异性地影响表观遗传程序，从而改善疾病结果，”Torres-Padilla表示。

信息框：研究方法

为了研究早期核组织背后的表观遗传机制，研究人员结合了高分辨率分子技术：

• Dam-ID：这种方法识别与核层（一种位于核膜内侧的蛋白质支架，影响DNA结构）相互作用的DNA区域，从而提供三维基因组组织的信息。

• RNA-seq：这项技术测量早期胚胎中的基因活性，以分析基因表达的变化。

• CUT&RUN和CUT&Tag：这些方法能够精确映射对核组织至关重要的表观遗传标记。

通过结合这些技术，研究团队能够全面绘制出胚胎发育最初几小时内核组织动态，并揭示其可塑性。

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