新研究揭示PHGDH基因在阿尔茨海默病中的因果作用

一项新研究发现，最近被认定为阿尔茨海默病生物标志物的一个基因实际上是该疾病的原因，这是由于其先前未知的次级功能。加州大学圣地亚哥分校的研究人员使用了人工智能来帮助解开阿尔茨海默病的谜团，并发现了一种可能的治疗方法，可以阻止该基因的次要功能。

研究团队于4月23日在《细胞》杂志上发表了他们的研究成果。

大约每九个65岁及以上的老年人中就有一个患有阿尔茨海默病，这是最常见的痴呆症类型。虽然某些特定基因的突变可以导致阿尔茨海默病，但这种关联只占所有阿尔茨海默病患者的一小部分。绝大多数患者并没有已知致病基因的突变；相反，他们患的是“自发性”阿尔茨海默病，其原因尚不清楚。

发现这些原因最终可以改善医疗护理。

“不幸的是，目前治疗阿尔茨海默病的选择非常有限。而且治疗效果并不理想，”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒传-吉恩·莱伊生物工程系教授钟盛说。

因此，钟盛和他的团队对磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）进行了更深入的研究，他们之前已经发现该基因可能是早期检测阿尔茨海默病的潜在血液生物标志物。在后续研究中，他们后来发现PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病大脑中的变化直接相关；换句话说，PHGDH基因产生的蛋白质和RNA水平越高，疾病就越严重。据钟盛称，这种相关性已在多个不同医疗中心的不同队列中得到验证。

受到这种可重复的相关性的启发，研究团队决定在这项最新研究中调查是否存在因果关系。通过使用小鼠和人脑类器官，研究人员发现改变PHGDH的表达量会对阿尔茨海默病产生显著影响：较低的表达水平对应较少的疾病进展，而增加表达水平则会导致更多的疾病进展。因此，研究人员确定PHGDH确实是自发性阿尔茨海默病的致病基因。

为了进一步支持这一发现，研究人员借助人工智能确定PHGDH具有一个以前未被发现的作用：它触发了一个途径，扰乱了大脑中细胞如何开启和关闭基因的过程。这种干扰可能导致问题，如阿尔茨海默病的发展。

次要功能

PHGDH生成一种对丝氨酸生产至关重要的酶，丝氨酸是一种必需氨基酸和神经递质。由于PHGDH的酶活性是其唯一已知的功能，研究人员假设其代谢功能必须与阿尔茨海默病的结果有关。然而，他们设计的所有实验都未能证明这一点。

“当时，我们的研究遇到了瓶颈，我们对机制一无所知，”钟盛说。

但他的实验室中的另一个阿尔茨海默病项目改变了这一切。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的一个特征：大脑中细胞控制哪些基因开启和关闭以执行其特定功能的过程出现了广泛失衡。

研究人员好奇PHGDH是否在这个过程中具有未知的调节作用，并转向现代人工智能寻求帮助。

借助人工智能，他们能够可视化PHGDH蛋白的三维结构。在该结构中，他们发现该蛋白具有一个与一类已知转录因子中的DNA结合域非常相似的子结构。这种相似性仅在于结构，而不是蛋白质序列。

钟盛说：“这确实需要现代人工智能来非常精确地构建三维结构，才能做出这一发现。”

在发现子结构后，研究团队随后证明，该蛋白可以通过这个子结构激活两个关键目标基因。这打破了微妙的平衡，导致多种问题，最终引发阿尔茨海默病的早期阶段。换句话说，PHGDH具有一个独立于其酶活性的先前未知的作用，通过一种新的途径导致自发性阿尔茨海默病。

这与研究团队之前的研究相联系：阿尔茨海默病患者的大脑中PHGDH基因产生的蛋白质比对照组多，而大脑中这些蛋白质数量的增加引发了失衡。虽然每个人都有PHGDH基因，但差异在于该基因的表达水平，即由该基因产生的蛋白质数量。

治疗选择

现在研究人员已经揭示了机制，他们希望弄清楚如何干预，从而可能识别出一种有助于靶向疾病的治疗候选药物。

虽然许多当前的治疗方法集中在治疗大脑中粘性蛋白β-淀粉样蛋白的异常积累，但一些研究表明，治疗这些斑块可能无效：基本上，在积累到那个阶段时，治疗已经太晚了。但这项研究中发现的关键途径是上游的，因此阻止这一途径可以从一开始就减少β-淀粉样蛋白斑块的形成。

鉴于PHGDH是一种如此重要的酶，过去有研究关注其可能的抑制剂。一种名为NCT-503的小分子引起了研究人员的注意，因为它在抑制PHGDH的酶活性（丝氨酸的生产）方面并不是非常有效，而这正是他们不想改变的。NCT-503还能够穿透血脑屏障，这是一个理想的特性。

他们再次借助人工智能进行三维可视化和建模。他们发现NCT-503可以通过一个结合口袋访问PHGDH的DNA结合子结构。经过更多测试，他们看到NCT-503确实抑制了PHGDH的调节作用。

当研究人员在两种阿尔茨海默病的小鼠模型中测试NCT-503时，他们看到它显著缓解了阿尔茨海默病的进展。接受治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中表现出显著改善。选择这些测试是因为阿尔茨海默病患者会遭受认知衰退和焦虑增加。

研究人员承认他们的研究存在局限性。其中之一是没有完美的自发性阿尔茨海默病动物模型。他们只能在现有的小鼠模型中测试NCT-503，这些模型具有已知致病基因的突变。

尽管如此，结果仍然很有希望，钟盛说。

“现在有一种具有疗效的治疗候选药物，有可能进一步开发成临床试验，”钟盛说。“可能存在全新的小分子类别，可以潜在地用于未来疗法的开发。”

小分子的优势在于它们甚至可以口服给药，他补充说，不像目前需要输液的治疗方法。

下一步将是优化该化合物并对其进行FDA IND启用研究。

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