AI帮助揭示阿尔茨海默病的病因并识别治疗候选药物

一项新研究发现，一个最近被认定为阿尔茨海默病生物标志物的基因实际上是一种致因，这是由于其先前未知的次级功能。加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用人工智能帮助解开这一阿尔茨海默病之谜，并发现了一种可能的治疗方法，可以阻断该基因的次要作用。研究团队于4月23日在《细胞》杂志上发表了他们的研究成果。

大约每九个65岁及以上的老年人中就有一个患有阿尔茨海默病，这是痴呆症最常见的原因。虽然某些特定基因的突变会导致阿尔茨海默病，但这种联系只占所有阿尔茨海默病患者的一小部分。绝大多数患者并没有已知致病基因的突变；相反，他们患的是“自发性”阿尔茨海默病，其原因尚不清楚。

发现这些原因最终可能会改善医疗护理。“不幸的是，目前阿尔茨海默病的治疗选择非常有限，而且治疗效果并不理想。”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒谦-吉恩雷生物工程系教授钟胜表示。

因此，钟胜和他的团队对磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）进行了更深入的研究，他们之前已经发现它可能是早期检测阿尔茨海默病的潜在血液生物标志物。在后续研究中，他们后来发现PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病脑部变化直接相关；换句话说，由PHGDH基因产生的蛋白质和RNA越多，疾病就越严重。钟胜表示，这种相关性已在多个不同医疗机构的队列中得到验证。

受此可重复相关性的启发，研究团队决定在这项最新研究中调查是否存在因果效应。通过使用小鼠和人脑类器官，研究人员发现改变PHGDH表达量对阿尔茨海默病有显著影响：低表达量对应较少的疾病进展，而增加表达量则导致更多疾病进展。因此，研究人员确定PHGDH确实是自发性阿尔茨海默病的致因基因。

为进一步支持这一发现，研究人员在人工智能的帮助下确定PHGDH发挥了一个以前未知的作用：它触发了一条干扰大脑细胞如何开启和关闭基因的通路。这种干扰可能导致问题，如阿尔茨海默病的发展。

次要作用

PHGDH产生一种对丝氨酸生产至关重要的酶，丝氨酸是一种必需氨基酸和神经递质。由于PHGDH的酶活性是其唯一已知的作用，研究人员假设其代谢功能必须与阿尔茨海默病的结果有关。然而，他们设计的所有实验都未能证明这一点。

“当时我们的研究遇到了瓶颈，我们对此机制毫无头绪。”钟胜说。

但他的实验室中的另一个阿尔茨海默病项目改变了这一切。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的一个标志性特征：大脑中控制哪些基因开启和关闭的过程存在广泛失衡。

研究人员好奇PHGDH是否在这个过程中具有未知的调控作用，并转向现代人工智能寻求帮助。借助人工智能，他们能够可视化PHGDH蛋白的三维结构。在该结构中，他们发现该蛋白具有一个与一类已知转录因子的DNA结合域非常相似的亚结构。这种相似性仅在于结构而非蛋白质序列。

钟胜表示：“这确实需要现代人工智能来非常精确地构建三维结构，才能做出这一发现。”

在发现这个亚结构后，研究团队随后证明了它可以通过激活两个关键目标基因来发挥作用。这打破了微妙的平衡，导致了一系列问题，最终导致阿尔茨海默病的早期阶段。换句话说，PHGDH具有一个以前未知的作用，独立于其酶活性，通过一条新的通路导致自发性阿尔茨海默病。

这与研究团队之前的研究相吻合：在阿尔茨海默病患者的脑中，PHGDH基因产生的蛋白质比对照组多，这些增加的蛋白质在脑中触发了失衡。尽管每个人都有PHGDH基因，但差异在于该基因的表达水平，即它产生的蛋白质数量。

治疗选项

现在研究人员已经揭示了这一机制，他们希望找出干预方法，从而可能识别出一种治疗候选药物，这可能有助于针对该疾病。

虽然许多当前的治疗方法集中在治疗大脑中粘性β-淀粉样蛋白的异常积累，但一些研究表明，治疗这些斑块可能无效：基本上在积聚到那个阶段时，治疗已经太晚。但这项研究发现的关键通路是在上游，因此阻止这条通路可以减少β-淀粉样蛋白斑块的形成。

鉴于PHGDH是一种非常重要的酶，过去已有对其可能抑制剂的研究。一个小分子NCT-503引起了研究人员的注意，因为它在抑制PHGDH的酶活性（丝氨酸的生产）方面并不是特别有效，而这正是他们不希望改变的。NCT-503还能穿透血脑屏障，这是一个理想的特性。

当研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中测试NCT-503时，他们发现它显著缓解了阿尔茨海默病的进展。接受治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中表现出显著改善。这些测试之所以被选择，是因为阿尔茨海默病患者会经历认知衰退和焦虑增加。

研究人员承认他们的研究存在局限性。其中之一是没有完美的自发性阿尔茨海默病动物模型。他们只能在现有的小鼠模型中测试NCT-503，这些模型携带已知致病基因的突变。

尽管如此，结果仍然很有前景，钟胜表示。

“现在有一种具有疗效的治疗候选药物，有可能进一步开发成临床试验。”钟胜说，“可能还有全新的小分子类别，可以潜在地用于未来治疗的开发。”

小分子的一个优势是它们甚至可以通过口服给药，而不像目前的治疗方法需要输液。

下一步将是优化化合物并进行FDA IND启用研究。

(全文结束)