新研究揭示抗癌药物攻击和破坏肿瘤细胞的新机制

马萨诸塞大学陈医学院的科学家Sharon Cantor博士和Jenna M. Whalen博士提出了一种新的解释，说明抗癌药物如何攻击和破坏BRCA1和BRCA2肿瘤细胞。他们的研究发表在《自然·癌症》杂志上，展示了一个小的DNA缺口（即一条DNA链上的断裂）如何扩展成一个大的单链DNA间隙，从而杀死BRCA突变的癌细胞，包括耐药性乳腺癌细胞。这些发现揭示了一种新的脆弱性，可能成为新疗法的潜在靶点。

BRCA1和BRCA2是重要的抑癌基因，在DNA修复中起着关键作用。这些基因的突变会显著增加患癌的风险。然而，这类癌症对某些抗癌药物如聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）非常敏感。当这些药物成功时，它们会引起足够的DNA损伤，触发癌细胞死亡。然而，这些药物诱导的各种不同类型的损伤使得很难确定导致细胞死亡的确切原因。此外，PARPi耐药性的出现使治疗变得复杂，并导致癌症复发。

“传统观点认为，PARPi引起的单链DNA断裂最终会导致双链DNA断裂，这是杀死BRCA突变癌细胞的原因。然而，文献中并没有很多实验来证实这一观点。我们决定从头开始，使用基因组工程工具来看看这些细胞是如何处理单链缺口的。”Gladys Smith Martin肿瘤学主席兼分子、细胞和癌症生物学教授Sharon Cantor博士说。

Cantor和Whalen博士（Cantor实验室的博士后研究员）使用CRISPR技术，在多个乳腺癌细胞系中引入了小的单链断裂，包括那些具有BRCA1和BRCA2突变的细胞以及BRCA功能正常的细胞。他们发现，BRCA1或BRCA2缺陷的细胞对这些缺口特别敏感。他们还发现，失去保护DNA免受不必要的末端切割的复合物成分的乳腺癌细胞会对化疗药物如PARP抑制剂产生耐药性。然而，恢复双链DNA修复功能并不能挽救这些细胞，这表明这些修复功能对乳腺癌细胞的存活并不关键。相反，这些细胞对单链缺口变得更加敏感，这些缺口会累积并形成大的间隙。

“我们的研究发现，正是这些缺口扩展成单链DNA间隙的过程驱动了这种细胞毒性，”Whalen说。“这突出了一种独特的细胞毒性机制，其中过度的切除而不是同源重组修复失败，才是BRCA缺陷细胞对缺口诱导损伤的脆弱性的根本原因。”

这些发现表明，PARPi可能通过在BRCA1和BRCA2癌细胞中产生缺口，利用其无法有效处理这些损伤的能力来发挥作用。对于已经发展出PARPi耐药性的癌症，引起缺口的治疗方法提供了一种绕过耐药性并选择性针对切除依赖性脆弱性的有希望的机制。

“重要的是，我们的发现指出了治疗重新获得同源重组修复能力的PARPi耐药细胞的一种途径：通过诱导缺口，例如通过电离辐射，可以有效地利用这些耐药癌细胞的持续脆弱性来杀死它们。”Cantor说。

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