无细胞RNA血液测试可识别早期癌症、监测治疗耐药性并检测组织损伤

斯坦福医学院的研究人员开发了一种能够检测癌症、监测癌症治疗耐药性以及识别由非癌症条件引起的组织损伤的血液测试方法。

这种新的测试方法分析血液中的RNA分子。这类RNA被称为无细胞RNA，因为这些微小的分子不再存在于细胞中。血液中始终存在DNA和RNA的片段——这些是由全身各组织和器官自然细胞死亡产生的副产品，包括癌性肿瘤。

研究人员花费了六年多的时间开发了针对血液中mRNA的新方法，并用它来识别不同阶段的癌症、追踪对癌症治疗的耐药性以及监测健康组织的损伤程度。

“就像考古学家可以通过研究古代社会遗留下来的垃圾来了解这些社会一样，我们也可以通过研究患者体内细胞清除到血液中的降解RNA分子来了解细胞内发生的情况，”共同首席作者Maximilian Diehn博士说，他是Jack, Lulu, 和 Sam Willson教授，同时也是斯坦福医学院放射肿瘤学教授。“我们开发了一种敏感且多功能的新型液体活检方法，可以测量无细胞RNA和循环肿瘤RNA，具有增强癌症和非癌症疾病的个性化医疗的潜力。”

解释该无细胞RNA血液测试方法及其应用的论文于2025年4月16日发表在《自然》杂志上。斯坦福癌症研究所的博士后学者Monica Nesselbush、病理学博士后学者Bogdan Luca以及前斯坦福医学院博士后学者、现任成均馆大学教授Young-Jun Jeon是该论文的共同第一作者。Ash Alizadeh博士是Moghadam家族教授及医学、肿瘤学和血液学教授，他与Diehn共同领导了这项研究。

检测癌症和治疗耐药性

血液中的无细胞RNA含量不多，其中约95%是构成蛋白质制造结构的核糖体RNA。新的血液测试分析信使RNA，因为它占无细胞RNA池的比例不到5%，并且这些分子作为基因表达为蛋白质的信号。

研究人员将基因表达分析限制在一组通常不在健康人血液中表达的大约5000个基因上。专注于这些所谓的罕见丰度基因提高了测试正确识别癌症的能力，超过50倍。该测试在73%的肺癌患者中发现了肺癌RNA，包括早期阶段。

Alizadeh表示：“分析罕见丰度基因使我们能够专注于检测疾病最相关的RNA子集，就像考古学家想要了解人们吃什么可能会专注于食物容器或餐具等特定文物一样。”

检测无细胞信使RNA意味着该血液测试能够监测不涉及遗传突变的情况，而大多数基于DNA的测试都是基于遗传突变的，例如某些导致癌症治疗耐药性的原因。

Alizadeh解释说：“不幸的是，接受癌症治疗的患者中有相当一部分最终会出现治疗失效的情况，而这种耐药性通常是基于细胞行为或显微镜下细胞外观的变化，而不是基于遗传变化。”

“我们的非侵入性方法有可能避免外科活检，并在大量疾病负担出现在扫描结果或出现疼痛等症状之前，更早地识别这些常见的耐药性类型，从而提供更早改变治疗方案的机会，改善患者的预后。”

从冷冻样本中找到生物标志物

在研究团队能够从血液中的无细胞信使RNA读取信息之前，他们必须克服血小板的影响。血小板是负责凝血的血细胞，含有RNA但不含DNA。为了防止血小板影响测试结果并掩盖来自癌症的信号，研究人员开发了一系列分子和计算策略，以减去这些细胞的影响。

克服血小板污染的计算方法意味着该方法既适用于新采集的血液样本，也适用于以前采集并存储的样本。

Diehn说：“这种方法意味着该测试可以用于检查已完成临床试验中存放在冷冻库中的血液样本，例如，可以帮助发现一个分子特征，预测谁对药物有反应，谁没有反应。”“我们可以利用历史样本来发现生物标志物，然后将其应用于未来的患者。”

冰山一角

新的无细胞RNA方法还为非癌症应用提供了有用的信息。该测试在急性呼吸窘迫综合征患者的血液样本中检测到了高水平的正常肺部RNA，这是一种严重损害肺部并导致细胞死亡的情况。

COVID-19患者血液样本中的正常肺部RNA量反映了他们的病情严重程度。研究人员还在健康的吸烟者的血液中发现了正常肺部RNA，这可能表明吸烟引起的微观肺损伤。

麻省总医院、哈佛医学院、纪念斯隆凯特琳癌症中心、弗雷德哈钦森癌症中心和华盛顿大学的研究人员也为这项研究做出了贡献。

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