突破性发现：科学家恢复关键阿尔茨海默病通路

科学家们发现，高水平的氧化固醇（oxysterol）会将ABCA1蛋白困在溶酶体中，破坏胆固醇代谢并增加患阿尔茨海默病的风险。降低氧化固醇水平可以恢复ABCA1功能并减少炎症，这表明了一种新的治疗方法。

研究人员结合动物模型、人脑组织和分子分析，揭示了阿尔茨海默病、细胞功能问题和大脑胆固醇之间的联系。来自南加州大学凯克医学院的研究团队确定了一个驱动炎症和衰老的细胞通路机制，尤其是在具有APOE4基因风险的阿尔茨海默病患者中。他们的研究还揭示了一种将细胞恢复到健康状态的方法，为治疗提供了一条新途径。这一发现是在对ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）蛋白进行了十年的研究后取得的，并最近发表在《分子神经退化》杂志上。

先前的研究表明，大脑中低水平的高密度脂蛋白（HDL），即所谓的“好”胆固醇，增加了患阿尔茨海默病的风险。这种风险与ABCA1蛋白功能障碍有关，该蛋白在正常情况下负责生成HDL。然而，修复这些问题需要了解其确切的生物学机制——这些细节长期以来一直困扰着研究人员，他们面临着一个明显的悖论：在受阿尔茨海默病影响的大脑中，ABCA1分子增加，但其活性却下降。

“这提出了一个难题。大脑中的HDL减少了，但生成它的蛋白质却增加了。显而易见的问题是：这种蛋白质是否按预期工作？我们深入细胞内部，试图找出发生了什么。”该研究的通讯作者、南加州大学凯克医学院医学和神经学教授兼个性化脑健康中心主任Hussein Yassine博士说。

揭示细胞机制

由Shaowei Wang博士领导的研究团队，部分由美国国立卫生研究院资助，使用一系列方法来确定大脑细胞内部发生的过程。他们发现在受阿尔茨海默病影响或携带APOE4基因的人群中，ABCA1增加，但被困在一个通常清除废物的细胞部分。这一变化与一种被称为氧化固醇的修饰胆固醇水平上升有关。在动物模型和人类干细胞中降低氧化固醇水平，释放了被困的ABCA1并恢复了通路的健康状态。

降低氧化固醇水平可能是预防或治疗阿尔茨海默病早期阶段的新方法，Yassine说。过去旨在通过增加ABCA1来提升HDL的临床试验失败了——这项研究终于解释了原因。不释放被困的ABCA1，通路无法正常工作。

“这提供了新的药物靶点，除了降低淀粉样蛋白或tau蛋白外，我们需要处理疾病进展早期的核心问题。”Yassine说。

重置ABCA1通路

研究人员首先分析了ABCA1通路，在阿尔茨海默病小鼠模型和死后人脑组织样本中进行观察。他们发现ABCA1被困在溶酶体中，溶酶体是负责分解和清除废物的细胞结构。

为了找出原因，他们进行了一系列探索实验，包括蛋白质组学和脂质组学，深入研究蛋白质和脂质，寻找可能解释ABCA1问题的其他分子变化。在南加州大学阿尔弗雷德·E·曼恩药学院和药学科学学院研究人员的支持下，他们还测量了多种形式的胆固醇水平。这些分析揭示了一种氧化形式的胆固醇，即氧化固醇，在细胞内积累。

研究人员推测，高水平的氧化固醇导致ABCA1被困在溶酶体中。这阻止了ABCA1生成健康的HDL胆固醇，还引发了炎症和细胞衰老，这是在衰老和阿尔茨海默病中常见的状态，其中细胞停止复制。

这些发现表明，降低氧化固醇水平可以帮助恢复ABCA1通路的正常状态。在小鼠中，研究人员使用一种名为环糊精的药物降低了氧化固醇，释放了被困的ABCA1并减少了细胞衰老和神经炎症。他们在从人类干细胞培养的脑细胞中重复了类似的研究，再次发现环糊精降低了氧化固醇水平并减少了炎症。

新的治疗靶点

研究表明，这可能是阿尔茨海默病早期变化的潜在解释，可能早于淀粉样斑块和tau缠结的标志性积累，研究人员说。

“这与我们目前对阿尔茨海默病的了解非常吻合。”Yassine说，“如果我们停下来问为什么淀粉样蛋白和tau蛋白会积累，合理的解释是因为一个关键的废物回收系统无法正常工作。”

在阿尔茨海默病早期阶段或有患病风险的人群中，降低氧化固醇的药物可能有助于防止疾病进展，他说。

Wang、Yassine及其同事还在研究一种称为胞浆磷脂酶A2（CPLA2）的细胞酶的作用。类似于ABCA1通路，CPLA2的问题也会导致氧化，随后触发大脑中的炎症。抑制CPLA2可能提供另一种预防或治疗阿尔茨海默病的方法。

“了解是什么驱动这些氧化过程可能是阿尔茨海默病研究人员的下一个前沿。”Yassine说。

参考文献：“胆固醇积累诱导的细胞衰老由APOE4和AD中的溶酶体ABCA1介导”，作者：Shaowei Wang、Boyang Li、Jie Li、Zhiheng Cai、Cristelle Hugo、Yi Sun、Lu Qian、Julia TCW、Helena C. Chui、Dante Dikeman、Isaac Asante、Stan G. Louie、David A. Bennett、Zoe Arvanitakis、Alan T. Remaley、Bilal E. Kerman 和 Hussein N. Yassine，2025年2月4日，《分子神经退化》。DOI: 10.1186/s13024-025-00802-7

这项工作得到了美国国立衰老研究所、阿尔茨海默病药物发现基金会以及Vranos和Tiny基金会及Lynne Nauss女士的捐款支持。

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