天生携带：你的DNA如何在癌症尚未开始前就影响它

一项新的重大研究揭示了我们出生时继承的基因在癌症中的作用远比以前认为的要大——不仅影响肿瘤的形成和演变，还影响它们对治疗的反应。

与大多数关注生命过程中获得的突变的癌症研究不同，这项研究探讨了数百万种遗传变异及其对肿瘤中蛋白质活性的影响。这些发现可能会通过考虑每个人的独特遗传背景（而不仅仅是肿瘤的突变）来改变我们诊断和治疗癌症的方式。这是一种向真正个性化、全身癌症护理的转变。

遗传基因和癌症的隐性影响

由西奈山伊坎医学院的研究人员领导的一项新的国际研究，与美国国家癌症研究所的临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）合作，揭示了我们出生时继承的基因（称为胚系遗传变异）在癌症中的作用远比以前认识到的更为重要。

该研究于4月14日发表在《细胞》杂志上，首次展示了数百万种遗传差异如何影响数千种肿瘤内蛋白质的活性。通过对10种癌症类型中的1000多名患者的数据进行分析，研究人员发现一个人的遗传DNA可以塑造其癌症的发展和行为。

重新定义个性化癌症护理

这些见解可能会改变癌症护理。如今，大多数治疗方法都是基于肿瘤本身发现的基因突变。这项研究表明，同时考虑患者的遗传背景也可以改善癌症的诊断、风险评估和治疗方法的选择。

“每个人从出生时就携带一种独特的遗传变异组合，这些遗传差异在整个生命中默默地塑造着我们的细胞功能，”共同通讯作者Zeynep H. Gümüş博士说，她是西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学副教授。“我们所展示的是，这些变异不仅仅处于背景之中——它们可以在肿瘤形成、演变甚至对治疗的反应中发挥积极作用。这为不仅基于肿瘤本身，还基于患者的潜在遗传构成来定制癌症护理提供了新的可能性。”

从体细胞突变到遗传变异

直到现在，大多数癌症研究都集中在体细胞突变上，这些是在人一生中发生的细胞变化。但遗传的胚系变异数量远远超过体细胞突变，而且它们对癌症的影响一直不甚了解，研究人员说。

为了进行这项研究，研究人员使用了一种先进的技术，称为精确肽组学，这使他们能够检查特定遗传突变如何调节癌细胞中蛋白质的结构、稳定性和功能。通过绘制33万多个蛋白质编码胚系变异图谱，团队揭示了这些遗传差异如何改变蛋白质活性、影响基因表达，甚至驱动肿瘤与免疫系统的相互作用。

解释癌症的巨大变异性

“我们的研究颠覆了传统观念，表明遗传DNA变化可以影响基因表达以及蛋白质——癌症行为的关键驱动因素——在肿瘤中的产生和修饰。通过这样做，这些变异有助于解释医生在不同患者之间看到的癌症表现、进展和对治疗反应的巨大差异，”Gümüş博士说。

这项研究增加了越来越多的证据，表明个性化癌症护理应考虑的不仅是肿瘤的突变，还有人的遗传背景。然而，研究人员提醒说，该研究的结果基于主要为欧洲血统的人群数据，还需要进一步研究以确保这些见解适用于多血统人群。

全人精准医学

“这是朝着考虑整个个体而不是仅仅癌症的精准医学迈出的一大步，”该研究的共同第一作者Myvizhi Esai Selvan博士说，他是西奈山伊坎医学院遗传学和基因组学讲师。“在癌症进化过程中，遗传基因设定了舞台。它有助于确定哪些突变重要，肿瘤可能变得多么具有侵袭性，以及身体的免疫系统将如何反应。”

该团队目前正在两个主要领域应用这些见解：

• 癌症免疫疗法：与美国国家癌症研究所的癌症免疫监测和分析中心合作，研究人员正在调查为什么有些患者对免疫疗法反应良好，而其他患者则不然，这是一个遗传差异可能持有关键的领域。

• 肺癌风险预测：通过西奈山百万健康发现计划和百万退伍军人计划，研究人员正在开发计算模型，根据个人的遗传特征预测肺癌风险。这些工具可以帮助确定谁最能从早期筛查中受益，从而通过早期检测改善结果。

参考文献：“精确蛋白基因组学揭示胚系变异的全癌影响”，2025年4月14日，《细胞》。DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.026

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