T细胞的独特“表观遗传时钟”揭示其超越生物体寿命的长寿特性

大多数细胞类型在多年增殖和复制后会经历功能衰退，但T细胞似乎可以无限增殖而不会受到损害。

圣裘德儿童研究医院和明尼苏达大学的科学家们研究了T细胞衰老的独特“表观遗传时钟”，证明T细胞可以通过至少四代生物体的寿命存活。此外，研究人员还表明，健康的T细胞年龄与其宿主的生理年龄是脱钩的。

进一步研究表明，来自患有T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的儿科患者的恶性T细胞看起来已经老化了200年。这些发现发表在《自然·衰老》杂志上。

随着研究人员通过重复的生长周期探索细胞衰老过程，一些关于T细胞的特殊模式出现了。

“免疫系统本质上必须对病原体或肿瘤产生快速的增殖反应，”共同通讯作者、圣裘德免疫学系的Ben Youngblood博士说。“在某些情况下，如地方性病原体或慢性病毒感染，这种情况会反复发生。这意味着T细胞在其生命周期中经历了大量的增殖。”

这引发了问题：尽管这些加速的增殖率，为什么这种免疫反应不会引发癌症的发展？

答案在于T细胞独特的能力，即能够抵抗衰老。

表观遗传标记提供了更准确的年龄指标

为了研究这一现象，研究人员利用了随着时间积累的特定生物标志物，即表观遗传标记。就像数树桩上的年轮一样，这个“表观遗传时钟”独立于生物体本身，讲述了细胞生命周期的历史。目前认为，基因突变的积累、端粒（染色体末端的保护帽）的缩短和甲基化模式是研究衰老过程最准确的方法。

研究人员将此视为研究T细胞衰老的好方法。“我们开始询问衰老的标志是什么，特别是表观遗传标志，以及如何将其应用于长寿T细胞，”Youngblood说。“我们最大的问题是这些表观遗传时钟是否受生物体寿命的限制。”

模型显示T细胞可以超越其起源生物体的寿命

通过与明尼苏达大学的共同通讯作者David Masopust博士的合作，研究人员找到了一个完美的模型来回答他们的问题。该模型使用同一系T细胞通过多个小鼠生命周期。

“Masopust博士最初假设这些细胞最终会衰竭，但它们没有，它们继续增殖，”Youngblood解释道。“这导致了他的十年小鼠研究，我们随后用它来探讨生物体寿命限制是否约束表观遗传时钟。”

使用这个模型和他们为T细胞开发的表观遗传时钟，研究人员探索了T细胞谱系的DNA甲基化模式。他们发现，年龄只是一个数字，死亡并不是终点。

“人类不会永远活着。但在这种情况下，我们可以测试T细胞的概念，”Youngblood说。“表观遗传时钟是否有尽头？它是否会达到平台期？结果是没有，在四个生命周期内，它一直在计数，这是惊人的。这些细胞不受生物体寿命的合理限制。”

癌性T细胞看起来有数百年的历史

接下来，研究人员确定了在快速和长期增殖的情况下会发生什么，例如在癌症中。团队研究了T-ALL患者的T细胞，以探讨其表观遗传时钟的变化。

“如果表观遗传时钟与宿主的生理年龄相关联，那么你预计T-ALL患者的T细胞会显得年轻，”共同通讯作者、圣裘德骨髓移植与细胞治疗系的Caitlin Zebley医学博士、哲学博士说。“但我们的时钟预测这些细胞非常老。”

从经验角度来看，T-ALL患者的T细胞看起来已有100到200年的历史。“我们认为这与它们快速增殖有关，”Zebley总结道。T-ALL模型为白血病细胞的衰老过程提供了宝贵的见解。

“我们能够利用这一点从所有其他白血病程序中减去，以识别与正常衰老和增殖相关的程序，以及那些仅与白血病相关的程序，”Youngblood说。“我们更好地了解了哪些表观遗传程序与白血病相关，哪些只是正常的过度增殖和衰老。”

T细胞的生存对我们至关重要

考虑到免疫系统的活跃程度，T细胞的生存对我们的整体生存至关重要。“T细胞有很多机会变成癌细胞，”Youngblood说，“但它们不能，否则人类就不会存在。”

Youngblood、Zebley和Masopust继续研究防止T细胞发生恶性转化的检查和平衡机制。通过这项工作，可以开始考虑潜在的疗法来阻止甚至逆转与年龄相关的损伤。

(全文结束)