人类细胞最详细的地图——由AI和成像技术驱动

一个科学家团队使用AI和高分辨率成像技术绘制了迄今为止最详细的人类细胞图谱，揭示了隐藏的蛋白质功能和与癌症相关的结构。这是首次，科学家们构建了一个详细且可交互的人类细胞地图，展示了数千种蛋白质是如何组织并协同工作的。

使用先进的成像技术和GPT-4等AI工具，他们发现了数百种以前未知的蛋白质功能，并确定了与儿童癌症相关的关键细胞组装。这张地图不仅改变了我们研究细胞生物学的方式，还可能在分子水平上改变我们对疾病的理解。

科学家们自显微镜发明以来，一直在尝试绘制人类细胞图谱，但细胞的许多部分仍然未被充分探索。“我们知道存在于我们细胞中的每一种蛋白质，但它们如何组合在一起以执行细胞的功能，在各种细胞类型中仍大部分未知。”加州大学圣地亚哥医学院的博士后研究员Leah Schaffer说。

现在，Schaffer及其团队在加州大学圣地亚哥分校，以及斯坦福大学、哈佛医学院和英属哥伦比亚大学的合作者的帮助下，创建了U2OS细胞（与儿童骨肿瘤相关的细胞）的详细互动地图。通过结合高分辨率显微镜和蛋白质-蛋白质相互作用的数据，研究人员绘制了这些细胞内部结构和蛋白质组织。

他们的工作揭示了以前未知的蛋白质功能，并提供了关于突变如何驱动疾病（如儿童癌症）的新见解。该地图还为创建其他人类细胞类型的类似图谱提供了框架。这项研究于2025年4月9日发表在《自然》杂志上。

“基于细胞生物学101和教科书上的细胞图片，你可能会认为我们已经完全了解了细胞。但令人惊讶的是，对于任何一种人类细胞类型，我们都没有一个适当的零件目录和装配手册。”共同资深作者Trey Ideker博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学教授、雅各布斯工程学院兼职教授和摩尔斯癌症中心成员。

研究人员使用了一种称为亲和纯化的方法来分离单个蛋白质，并记录它们与其他蛋白质的相互作用。此外，他们分析了来自人类蛋白质图谱的超过20,000张标记有荧光染料的细胞内部图像，以突出显示感兴趣的蛋白质位置。结合超过5,100种蛋白质的数据，揭示了U2OS细胞内275个不同大小的蛋白质组装体。

“历史上，科学家们一直受到‘一个基因编码一个蛋白质，具有单一功能’这一观念的影响。”共同资深作者Emma Lundberg博士说，她是斯坦福大学生物工程和病理学副教授。“然而，现在已知的多功能蛋白质数量越来越多，尽管我们可能仍然低估了其数量，但这项研究表明，多模式数据整合在揭示这些多功能特性方面的重要性。”

在线互动地图可以放大到显示U2OS细胞内的275个蛋白质组装体。研究人员发现了975种以前未知的蛋白质功能。例如，C18orf21——一种最近发现的蛋白质，其功能此前未知——似乎参与了RNA处理，而DPP9蛋白，已知在特定区域切割蛋白质，被发现与干扰素信号传导有关，这对抵抗感染非常重要。

根据共同第一作者Clara Hu的说法，该模型吸收了科学文献中关于蛋白质的大量知识库。研究人员向GPT-4——一种类似于ChatGPT的大规模语言模型AI工具——询问了单个蛋白质的功能以及它们如何在蛋白质组装体中协同工作。这比人工研究人员所需的时间要少得多。这种基于GPT-4的分析工具最近发表在《自然方法》上，总结了每个蛋白质组装体的共同主题，并提出了名称，这些名称被用于细胞图谱。

“我们能够以无偏见的方式真正观察这些部分是如何组合在一起的，并在疾病背景下进行观察。”Schaffer说。

事实上，通过在细胞图谱上定位突变蛋白质，研究人员能够识别出21个与儿童癌症频繁突变的组装体。在这组中，102种突变蛋白质被发现与癌症发展密切相关。这些发现对分子和细胞水平的癌症研究具有重要意义。

“我们需要停止在个体突变层面上进行研究，因为这些突变非常罕见、零星且几乎不会以相同方式再次发生，而是开始关注细胞内部被这些突变破坏或劫持的共同机制。”Ideker说。

Schaffer表示，浏览U2OS细胞图谱就像导航在线地理地图一样。“你可以真正探索、放大并看到哪些蛋白质属于这些不同的社区，然后看到这些社区位于何处。”她说。

“当你增加分辨率时，你可以看到更多细节级别的信息。”Hu说。该团队目前正在进一步解析地图，以便用户可以尽可能地放大并获得高分辨率。

研究人员认为，U2OS细胞图谱不仅将有助于更好地理解儿童癌症，还将为希望绘制其他细胞类型、使用人工智能工具揭示不甚了解的蛋白质及其复合物功能以及破译多种疾病过程机制的科学家提供蓝图。

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