咖啡能否推迟帕金森病的发作？新研究揭示关键基因联系

一项新的研究表明，您每天的咖啡习惯可能有助于延迟帕金森病的发作——但不要指望它能降低您的患病风险或减缓其进展。研究指出，咖啡中的一种关键基因与其对大脑受体的影响有关，这些受体在帕金森病中起作用，为未来的治疗提供了线索。

重要通知： medRxiv 发布的初步科学报告未经同行评审，因此不应被视为结论性意见，也不应用于指导临床实践/健康相关行为或视为既定信息。

科学家们发现了一种与咖啡效应相关的基因——该基因与大脑受体有关，这些受体在帕金森病中起作用，为未来的治疗提供了线索。最近一篇上传到 medRxiv 预印服务器的研究论文中，研究人员调查了咖啡摄入量与帕金森病（PD）发病年龄（AAO）之间的因果关系。

他们使用孟德尔随机化（MR）和遗传相关性分析，结合公开可用的全基因组关联研究（GWAS）数据，来自一个庞大的欧洲队列（n = 27,693），以确定咖啡摄入量是否对帕金森病发病年龄有因果影响。为了确保数据的全面覆盖，他们还调查了咖啡摄入量与PD遗传因素、PD进展及整体PD风险之间的关系。多基因风险评分（PRS）分析也进行了，以确认遗传易感性不会驱动观察到的效果。孟德尔随机化模型构成了大部分分析。

研究结果未发现咖啡摄入量与PD风险增加或进展之间的关联。值得注意的是，孟德尔随机化结果显示，增加咖啡摄入量与延迟PD发病年龄（AAO）呈因果关系。敏感性和异质性测试确认了这些发现的稳健性，加强了因果推断的有效性。这些结果表明，咖啡摄入量可能对该疾病具有保护作用。

帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征是运动神经元的逐渐死亡，导致运动障碍、震颤、僵硬和平衡能力下降。该病较为罕见，据2021年估计，全球约有1177万人受到影响，但其发病率正在迅速上升。虽然帕金森病的确切病因尚不清楚，但遗传易感性和环境暴露被认为是影响其发病年龄和进展速度的主要因素。

帕金森病是一种与年龄相关的疾病，60岁以上的成年人患病风险最高。不幸的是，目前尚未发现治愈帕金森病的方法，因此研究旨在推迟帕金森病的发病年龄。此前的观察性研究表明，咖啡摄入量可能有助于降低帕金森病的风险，但临床试验未能验证这些结果，使科学界对此存在分歧。然而，咖啡因的化学成分可能通过至少两种机制帮助保护帕金森病或延迟其发作：多巴胺调节和腺苷受体拮抗。值得注意的是，帕金森病患者被报道血液中的咖啡因水平低于同龄健康个体，这促使进一步研究咖啡摄入量与帕金森病结局之间的因果关系。

背景：

帕金森病可能早在出现明显运动问题之前就开始了。早期症状如嗅觉丧失、睡眠问题和便秘可能在诊断前几年就已出现，为早期检测提供了潜在线索。这项预印本利用遗传相关性和孟德尔随机化模型，调查了咖啡摄入量（包括摄入量）与帕金森病结局（发病年龄、进展和整体风险）之间的因果关系。研究数据来自公开可用的全基因组关联研究（GWAS）存储库（n = 27,693；PD病例 = 15,056，健康对照 = 12,637）。UK Biobank的GWAS数据独立分析验证了与帕金森病潜力相关的遗传单核苷酸多态性（SNPs）。值得注意的是，整个研究数据集仅来自欧洲血统个体，限制了其全球适用性，需要在更多样化的群体中进行进一步研究。

孟德尔随机化模型经过优化，通过逆方差加权（IVW）方法识别与咖啡摄入量显著相关的SNPs。为了加强因果推断，研究人员排除了可能导致咖啡摄入量与帕金森病发病年龄之间关系混淆的多效性SNPs。敏感性分析（加权中位数和MR-Egger）确认了这些发现的稳健性。使用Cochran's Q检验评估了数据异质性。为了验证咖啡摄入量是否有害（增加帕金森病风险），计算了多基因风险评分（PRS），并调整了年龄、性别及其他已识别的主要成分。

研究结果：

初始GWAS SNP分析揭示了28个潜在的SNPs，表明咖啡摄入量与帕金森病发病年龄之间存在关联，这些SNPs被称为工具变量（IVs）。其中，16个被发现是多效性的，因此从下游分析中排除。剩余12个IVs的孟德尔随机化估计显示，咖啡摄入量与帕金森病发病年龄之间存在强烈的因果相关性，咖啡摄入量增加与帕金森病发病年龄推迟有关。

值得注意的是，PRS分析未发现咖啡摄入量与帕金森病风险或临床进展之间的关联，包括运动（UPDRS3）、非运动（嗅觉减退、睡眠）和认知（MMSE和MoCA）方面，证实咖啡不会加速疾病进展。更令人鼓舞的是，PRS分析未发现遗传易感性与咖啡摄入量之间的关联，表明即使有遗传易感性的个体也可以安全地饮用咖啡，而不会影响其疾病轨迹。

结论：

尽管遗传因素可以影响帕金森病，但大多数病例并非家族遗传。只有大约5-10%与特定遗传突变有关。对于绝大多数人来说，这种疾病似乎是遗传倾向和环境暴露共同作用的结果。

本研究调查了咖啡对帕金森病的潜在保护作用，发现增加咖啡摄入量与帕金森病发病年龄推迟之间存在因果关系，证实了该饮料的有益效果。然而，尽管研究未发现咖啡摄入量增加帕金森病风险或加速疾病进展的证据，但并未直接评估咖啡摄入量对临床帕金森病患者的安全性。作者也承认，残余多效性不能完全排除。

虽然大规模研究队列在一定程度上限制了全球适用性（所有参与者均为欧洲血统），但研究结果支持将咖啡作为未来研究的理想目标，以揭示其保护作用背后的机制，并探索潜在的临床干预措施。

局限性和未来方向：

尽管本研究提供了强有力的证据表明咖啡在延迟帕金森病发作方面的作用，但仍需考虑一些局限性。研究仅限于欧洲血统个体，限制了全球适用性。此外，用于帕金森病进展的GWAS数据集相对较小，可能不足以检测到关联。需要在更多样化的群体中进行进一步研究，以及研究潜在的性别特异性效应和与帕金森病疗法的相互作用。

期刊引用：

Kuzovenkova, D., Liu, L., Gan-Or, Z., & Senkevich, K. (2025). Coffee consumption is associated with later age-at-onset of Parkinson's disease. Cold Spring Harbor Laboratory, DOI: 10.1101/2025.02.07.25321819, 链接

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