干细胞耗竭及其在健康老龄化中的作用

科学家Sarallah Rezazadeh来自伊坎医学院（Icahn School of Medicine），研究了成体干细胞随年龄增长背后的分子机制。

什么是干细胞耗竭？

干细胞耗竭是指成体干细胞的功能和再生潜力随着时间逐渐下降。在各种组织中，维持稳态和受伤后的再生能力依赖于特定组织的成体干细胞。这些干细胞通常遵循特定组织的分化模式。它们在静止状态（quiescence）和活跃增殖状态之间交替的能力对于其生存以及维持正常生理功能和再生能力至关重要。成体组织特异性干细胞在从静止状态过渡到激活状态再恢复到静止状态的过程中表现出极高的可塑性。为了对抗感染和促进愈合，通常调节这种过渡的稳态信号——由克洛德·贝尔纳（Claude Bernard）在1865年称为“内环境”——必须以目前尚未完全理解的方式被绕过。静止状态并不是一种被动的状态；相反，它需要持续的主动调节才能维持。然而，随着年龄的增长，干细胞无法存活或正确调节静止、自我更新和增殖，这种状态被称为干细胞耗竭。这些观察结果支持了干细胞衰老理论，该理论认为衰老是由于特定组织干细胞无法补充具有维持组织功能的分化细胞所致。这也为研究干细胞衰老的新时代铺平了道路，可能带来治疗潜力。干细胞耗竭的关键特征包括增殖减少、分化受损、累积DNA损伤、衰老和生态位改变。

我们对干细胞耗竭的原因了解多少？

在许多衰老组织中，干细胞再生能力的下降既来自于干细胞本身的内在变化，也来自于干细胞微环境的外在改变。内在因素的核心是衰老干细胞中基因通路的转录和表观遗传失调，这导致了它们体内增殖和分化的改变。例如，在肌肉中，静止的干细胞具有一种允许性的染色质状态，其中只有少数基因通过抑制组蛋白标记H3K27me3进行表观遗传抑制，而许多编码非肌生成谱系调节因子的基因在其转录起始位点（TSSs）处被双价域标记。随着年龄的增长，整个基因组中H3K27me3水平普遍增加。随着这些表观遗传变化的积累，它们可能导致静止肌肉干细胞（MuSCs）功能下降。毛囊干细胞（HF-SCs）的染色质景观也发生了改变。具体来说，与分化相关的开放染色质区域减少，而与静止状态相关的开放染色质区域增强。令人惊讶的是，随着年龄的增长，HF-SC数量减少，但其表观遗传身份得以保留。然而，它们表现出细胞外基质基因表达的改变，这与伤口愈合后头发再生能力的下降有关。这突显了干细胞与其生态位之间的对话在监测干细胞周转中的关键作用。

关于外在信号对干细胞周转影响的一个好例子来自肌肉干细胞（MuSCs）。在衰老过程中，细胞外基质（ECM）成分如锚定干细胞的纤维连接蛋白（fibronectin）减少。在受伤时，纤维连接蛋白水平急剧上升是必需的，以增强Pax7+ MuSCs并抑制锚定依赖的程序性细胞死亡。因此，如在老年肌肉中观察到的那样，无法增强纤维连接蛋白表达会阻碍MuSCs的再生能力。对于神经干细胞（NSCs），外在因素是通过血液传递的。已发现多种因素对神经发生有正面或负面的影响，其中许多与免疫相关。通过血液传递的炎症细胞因子CCL11/Eotaxin和MHC I类成分β2-微球蛋白在老年血液中升高，对年轻动物的神经发生和认知产生负面影响。尽管被认为是外在因素，但这些因素是否通过直接作用于生态位细胞或间接改变生态位环境来影响神经发生仍不清楚。除了系统性因素，局部形态发生素如Notch、Wnt和sonic hedgehog在胚胎发育中起着关键作用，并在整个生命过程中调节成体干细胞。

考虑延缓干细胞耗竭的解决方案

虽然最近在这个领域的研究有所增加，但一个主要限制是缺乏人体试验。生活方式因素对组织干细胞周转有显著影响。例如，运动使血干细胞进入静止状态，而不会减少携带氧气的红细胞数量。最近的研究还强调了睡眠在血干细胞调节中的作用，睡眠片段化被证明对血干细胞表观基因组有持久影响，倾向于髓系谱系并使干细胞偏向炎症。饮食是另一个影响各种组织成体干细胞周转的重要因素。例如，热量限制（CR）抑制潘氏细胞（Paneth cells）中的mTORC1信号传导，使微生物群落干细胞平衡向自我更新倾斜。在肌肉中，CR促进了向氧化代谢的转变，这对静止干细胞有益。深入理解成体干细胞在骨骼肌、造血组织、大脑和皮肤等组织中的分子机制，可以为新药物筛选和治疗策略铺平道路。

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