肠道细菌可引起大脑蛋白质糖基化模式的显著变化

我们的微生物群落内寄居着数万亿的细菌，过去几十年的研究已经确立了它们在我们生理中的重要性——无论是在健康还是疾病状态下。来自海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）的一项新研究表明，微生物群落细菌可以在我们最关键的器官之一——大脑中引起深刻的分子变化。

这项发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的新研究首次表明，生活在微生物群落中的细菌可以影响大脑中蛋白质被碳水化合物修饰的过程——这一过程称为糖基化。科学家们通过开发的一种新方法——DQGlyco——使得这项研究成为可能，该方法使他们能够以比以往研究更高的规模和分辨率来研究糖基化。

一种新的糖基化测量方法

蛋白质是我们细胞的主要工作马，而碳水化合物则是身体的主要能量来源之一。然而，细胞也使用糖类化学修饰蛋白质，从而改变其功能。这被称为糖基化。

“糖基化可以影响细胞之间的粘附、移动甚至交流，”该研究的第一作者兼Savitski团队的研究科学家Clément Potel解释说。“它还参与了多种疾病的发病机制，包括癌症和神经性疾病。”

然而，传统上糖基化一直非常难以研究。只有细胞中的一小部分蛋白质会发生糖基化，而在样本中浓缩足够的这些蛋白质进行研究（即“富集”过程）往往既费力又昂贵且耗时。

“到目前为止，还没有办法系统地、定量地并以高重现性来进行此类研究。这是我们通过新方法克服的挑战。”

Mikhail Savitski，EMBL海德堡的团队负责人、高级科学家和蛋白质组学核心设施主任

DQGlyco使用容易获得且低成本的实验室材料，如功能化的硅胶珠，从生物样本中选择性地富集糖基化蛋白质，然后可以精确识别和测量这些蛋白质。应用这种方法于小鼠脑组织样本，研究人员能够识别出超过15万种糖基化形式的蛋白质（“蛋白型”），相比之前的研究增加了25倍以上。

新方法的定量性质意味着研究人员可以比较和测量不同组织、细胞系、物种等样本之间的差异。这也使他们能够研究“微异质性”的模式——同一蛋白质的相同部分可以被许多（有时是数百个）不同的糖基团修饰的现象。

最常见的微异质性例子是人类血型，红细胞中蛋白质的不同糖基团决定了血型（A、B、O和AB）。这在决定血液从一个人输送到另一个人的成功率方面起着重要作用。

新方法使团队能够在数百个蛋白质位点上识别这种微异质性。“我认为微异质性的普遍存在是人们一直假设但从未明确证明的，因为你需要有足够的糖基化蛋白质覆盖率才能做出这样的声明，”该研究的另一位第一作者兼Savitski团队的博士生Mira Burtscher说。

从微生物群落到大脑

鉴于该方法的精确性和强大功能，研究人员决定用它来解决一个悬而未决的生物学问题。在与EMBL的Michael Zimmermann小组的合作下，他们接下来测试了微生物群落微生物组是否对他们观察到的大脑糖基化特征有任何影响。Zimmermann和Savitski都是EMBL的跨学科主题“微生物生态系统”的成员，这是由2022-26 EMBL计划“从分子到生态系统”引入的。

“已知微生物群落微生物组可以影响神经功能，但分子细节很大程度上仍不清楚，”Potel说。“糖基化涉及许多过程，如神经传递和轴突引导，因此我们想测试这是否是微生物群落细菌影响大脑分子途径的一种机制。”

有趣的是，研究小组发现，与无菌小鼠（即在无菌环境中生长的小鼠，完全缺乏任何体内外的微生物）相比，携带不同微生物群落细菌的小鼠在大脑中表现出不同的糖基化模式。这些变化模式在已知对神经功能重要的蛋白质中尤为明显，例如认知处理和轴突生长。

该研究的数据集通过一个新的专用应用程序向其他研究人员公开。此外，研究团队还好奇这些数据是否可以用来预测糖基化位点，特别是在不同物种中。为此，他们一直在使用机器学习方法，如AlphaFold——这是一种基于人工智能的蛋白质结构预测工具，获得了2024年诺贝尔化学奖的认可。

“通过在小鼠数据上训练模型，我们可以开始预测人类糖基化位点的变异性，例如，”Savitski和Saez-Rodriguez小组的博士后Martin Garrido说，他也是该研究的第一作者之一。“这对于研究其他生物的人来说可能会非常有用，帮助他们识别感兴趣的蛋白质中的糖基化位点。”

研究人员还在努力将新方法应用于回答更多基本的生物学问题，并理解糖基化在细胞中的功能作用。

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