肠道细菌毒素可能在年轻成人结肠癌发病率上升中起作用

由卡特琳娜·康/科学图片库

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盖蒂图片社

大肠杆菌或E. coli是一种常见于人体微生物群落的细菌家族。科学家发现，这种细菌释放的一种毒素与某些结直肠癌病例有关。

目前尚不清楚为什么过去二十年间55岁以下人群的结肠癌病例翻了一番，这一惊人的增长引起了医生和癌症研究人员的警觉。

但部分原因可能是colibactin，这是一种由某些大肠杆菌和其他细菌菌株产生的毒素。在本周发布的一项研究中，研究人员发现了这种DNA损伤毒素与年轻患者结肠癌之间的强烈关联。

该研究团队来自加州大学圣地亚哥分校，他们分析了来自四大洲近1000名结直肠癌患者的组织样本。他们发现，大多数患者的癌症都带有表明曾接触过colibactin的突变。

“你可以把它想象成细菌用来对抗其他细菌并自我防御的武器系统，”该研究的主要作者Ludmil Alexandrov说。这项研究本周发表在《自然》杂志上。

引人注目的是，40岁以下患有早期结肠癌的人比70岁及以上的患者携带这些突变的可能性高3到5倍。

研究人员认为，在某些人中，这种细菌武器——技术上称为“基因毒素”——可以针对他们的微生物群落细胞，引发突变，从而增加患结直肠癌的风险。

根据他们的数据，这种暴露在癌症诊断时并不持续存在。相反，它似乎发生在儿童时期。

“我们的估计是在生命的前10年内发生，”Alexandrov说。“因此，如果你在5岁时就发生了这种突变，那么你患结直肠癌的时间会提前20到30年。”

尽管这项研究表明了强烈的关联性，但数据无法证明colibactin确实导致了这些患者在更年轻时患上癌症。该领域的研究人员也不认为大肠杆菌或任何单一微生物是结直肠癌激增的关键因素。

“那太简单了，”佛罗里达大学的微生物组研究员Christian Jobin说。

他补充说，更有可能的是，colibactin——在大肠杆菌中研究得最为密切，但也由其他细菌产生——是我们微生物组中的许多“打击”之一，这些打击共同作用可能会使一些人更快地发展成癌症。

什么触发了DNA损伤毒素

这项研究为年轻人结直肠癌发病率上升提供了一个新的线索。科学家们认为，环境因素的某种结合，包括饮食、久坐的生活方式、药物等，正在推动这一急剧上升。

这些因素可能对微生物群落中的微生物如大肠杆菌产生下游影响。

“这一直是一个非常令人困惑的问题，”弗雷德·哈钦森癌症中心的胃肠病学家Neelendu Dey博士说，他的实验室专注于微生物群落微生物组的研究。“可能导致癌症风险的微生物很难理解。”

大肠杆菌所属的微生物家族实际上是你生命早期阶段最普遍的细菌类型。换句话说，它并不是需要消除的新感染源。

约有20%至30%的人携带有能合成这种毒素的大肠杆菌菌株，但这并不意味着它必然会产生“有害效应”，Jobin说，他的实验室在这方面进行了开创性的研究。

令人困惑的是，并非所有结直肠癌患者都有这些colibactin相关突变的特征。

有些东西促使细菌以这种方式行为，也许给它们带来了更多的生长优势。“是什么触发了这种武器或部署？”Jobin说。“我们还不知道，但我们必须考虑环境。”

“我们知道，一些产生colibactin的大肠杆菌受到饮食、炎症和药物的影响，”他补充道。

Jobin说，这项新研究“非常棒”，因为它将动物的早期临床前研究与“现实生活中的”人类联系起来，开辟了新的研究途径。

动物研究表明，colibactin暴露可以驱动癌症的发展。

例如，删除负责产生这种毒素的大肠杆菌的遗传区域实际上可以阻止细菌在动物体内促进癌症。喂食更多或更少纤维会影响肿瘤生长。

抗生素使用和营养可能起作用

由于他们对全球各地患者的癌症基因组进行了测序，Alexandrov说，研究人员可以判断出与colibactin相关的突变在非洲和亚洲的一些“农村、非工业化”地区实际上相当罕见，而在美国和西欧则更为常见。

这一证据，加上发现这是儿童早期暴露的结果，给了他们一些假设。

他说，他们的一些主要怀疑对象是分娩方式（剖腹产与顺产）、母乳喂养、抗生素使用和营养，例如儿童是否食用高度加工食品。

“所有这些因素都已知会显著影响微生物组，有一些证据表明它们可能影响这种[产生colibactin的]细菌，但我们真的需要仔细研究每一个因素。”Dey认为这些都是合理的，特别是抗生素，因为其他研究小组已经将早期生活中的抗生素使用与后来的结直肠癌风险增加联系起来。

更广泛地说，他说希望研究人员最终能找到作为“生物标志物”的微生物，以识别那些有发展成癌前病变风险的人。也许将来可以设计药物来针对像colibactin这样的毒素，以抵消其有害影响。

“当然，这听起来很简单，但我们需要承认在其他背景下学到的生态教训，”他说。“当你试图去除或引入一个物种时，可能会产生你意想不到的效果，所以这一切都需要非常谨慎地进行。”

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