肠道传感器发现促进肠蠕动

每次进食后，微生物群落都会进行一种称为蠕动的动作——通过平滑肌的协调收缩和放松来推动食物通过其空腔。

一个多世纪以来，科学家们已经知道微生物群落神经细胞通过推动结肠运动来完成这一生命维持功能。但这些微生物群落神经细胞是如何完成这项工作的一直是个谜。

现在，由哈佛医学院和伊坎医学院研究人员领导的一项新NIH资助的研究发现了这一现象背后的机制，表明微生物群落的运动性会受到运动、压力和炎症的影响。

该研究结果基于对小鼠的实验，并于3月24日发表在《细胞》杂志上，揭示了一种名为PIEZO1的压力感应蛋白——这个名字来源于希腊语中的“压力”，其发现者获得了2021年诺贝尔生理学或医学奖——在协调微生物群落运动和抑制该器官炎症方面起着关键作用。

如果在人类中得到验证，研究人员表示，这些发现可以为设计精准靶向治疗提供信息，以控制微生物群落炎症并治疗微生物群落运动障碍，如腹泻和便秘。

“最终，我们可能会刺激PIEZO1来加速排泄，或者阻断它来治疗腹泻，甚至可以用它作为治疗IBD患者微生物群落炎症的新靶点，”哈佛医学院布兰尼克研究所免疫学助理教授Ruaidhrí Jackson说，他与伊坎医学院的Hongzhen Hu共同担任该研究的资深作者。

Jackson补充说，这些发现展示了神经系统和免疫系统如何在微生物群落中相互作用以维持健康功能并保护器官免受炎症。这些结果还增加了越来越多的研究，显示这两个系统在各种器官（包括大脑、肺和皮肤）中都有强大的相互作用。

一个长期存在的谜团提供了早期线索

科学家们长期以来一直对观察到的微生物群落可以在没有中枢神经系统输入的情况下独立运动感到着迷。事实上，即使是没有外部神经连接的解剖微生物群落仍然可以完成这项重要工作，Jackson解释说。

研究人员已经知道肠内神经元——完全位于微生物群落内的神经细胞——与平滑肌细胞相互作用以驱动蠕动，但在界面处到底发生了什么仍然是个谜。

作为一名免疫学家，Jackson之前研究了PIEZO1蛋白在感知呼吸产生的机械力的免疫细胞中的作用。早期的工作揭示了这种蛋白质在感知机械压力时可以引发肺部炎症。

Jackson想知道这种蛋白质是否也可能以某种方式参与消化蠕动。

为了探索这个想法，研究人员分析了小鼠和人类微生物群落神经元中的基因活性，发现产生PIEZO1蛋白的Piezo1基因在兴奋性微生物群落神经元中高度活跃——这些神经元负责通过释放化学信使乙酰胆碱来触发微生物群落肌肉收缩，从而帮助神经通信并推动肌肉运动。

通过基因改造小鼠，使产生PIEZO1的神经元发出绿色荧光，研究人员确认了这种蛋白质确实在这些细胞中大量存在。

PIEZO1蛋白作为压力传感器引起微生物群落运动

为了更好地理解PIEZO1的确切作用，研究小组测试了不同压力条件下小鼠微生物群落组织的情况。在正常小鼠中，当压力增加时，微生物群落会收缩。然而，在基因改造缺乏Piezo1的小鼠中，组织在压力下未能收缩，证实了PIEZO1确实作为一种压力传感器，帮助调节微生物群落运动。

接下来，研究人员使用基因改造的小鼠，其微生物群落神经元可以通过光改变。当激活表达Piezo1的神经元时，小鼠排出小玻璃珠的速度是正常小鼠的两倍。在另一项实验中，研究人员使用化学物质关闭了微生物群落中的Piezo1神经元。在这些小鼠中，消化明显减慢。综合来看，这些发现证实了该蛋白质在控制微生物群落运动中的关键作用。

PIEZO1响应运动和炎症

Jackson说，运动长期以来被认为可以加快微生物群落运动——这是一种经常被称为“跑步者的跑”的现象。由于运动可以增加微生物群落与其他器官接触产生的压力，研究人员接下来测试了失去Piezo1如何影响小鼠的微生物群落运动性。

正如预期的那样，跑步机上的跑步增加了具有功能性Piezo1基因的小鼠的废物通过微生物群落的速度。这些小鼠在仅仅10分钟的运动后就开始排便。然而，Piezo1基因被关闭的小鼠没有表现出这样的微生物群落运动增加，这表明该基因能够感知运动引起的微生物群落压力增加。

炎症性肠病（IBD）也已知会因炎症而增加微生物群落运动。为了测试Piezo1在这种状况下的作用，研究人员创建了IBD小鼠模型。与Piezo1失活的小鼠相比，微生物群落中具有完整Piezo1的IBD小鼠更快地排便。

令人惊讶的是，失去Piezo1的副作用不仅仅是微生物群落运动减慢——关闭该基因还会加重IBD症状。与具有完整Piezo1基因的小鼠相比，没有功能性Piezo1的小鼠体重减轻更多，并逐渐失去了保护性微生物群落黏液层和产生黏液的细胞，这些细胞保护结肠壁。

这些小鼠的炎症加剧似乎是因为自然产生的自体抗炎化学物质乙酰胆碱的丧失，乙酰胆碱负责神经信号传递和平滑肌运动。

Jackson解释说，乙酰胆碱不仅刺激平滑肌活动，还具有抗炎作用。因此，他推测，IBD引起的炎症可能会促使Piezo1导致肠内神经元产生过量的乙酰胆碱，以抑制炎症——而这反过来又会导致这种病症特有的微生物群落运动增加。研究人员补充说，这也解释了为什么结肠炎症往往会导致腹泻和过度排便。

找到调节Piezo1活性的方法最终可能会用于对抗IBD炎症，Jackson说。这种方法将针对微生物群落神经元中的Piezo1以释放乙酰胆碱。这种策略将与大多数IBD药物的作用方式大不相同，后者通常通过抑制关键的炎症蛋白来发挥作用，从而使患者容易感染。

Jackson及其同事计划在未来的工作中探索这种疗法的设计。

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