中科院团队揭示线粒体新机制，再生与抗癌治疗获重大突破！

近期，由中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国教授领导的研究团队取得了一项重大科研成果。他们的研究论文在知名学术期刊《自然·代谢》上发表，这一成果聚焦于干细胞命运调控中的线粒体新机制，在干细胞多能性获取和细胞命运决定方面有了重要发现，为医学领域的进一步发展带来了新的希望。

研究背景：线粒体未折叠蛋白反应的奥秘

线粒体在细胞中扮演着“能量工厂”的重要角色，同时在细胞获得多能性和决定命运的过程中也起着至关重要的作用。线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是一种从线粒体传递信号到细胞核的逆向调节途径。多种因素都能激活它，比如线粒体蛋白质稳态失衡、活性氧（ROS）水平升高、线粒体和核基因表达差异以及线粒体功能障碍等。这条通路一旦被激活，就可以调节基因表达，进而影响细胞的生理或病理过程。在线虫中，已知UPRmt可以延缓衰老，其调控和激活机制相对比较清晰。然而在哺乳动物细胞中，UPRmt的调控机制更为复杂，它在细胞命运决定和发育中的作用此前尚未得到广泛报道。

主要发现：UPRmt的新机制

激活规律

研究团队发现，在干细胞获得多能性的早期阶段，UPRmt会被短暂激活，随后逐渐减弱。这一现象揭示了UPRmt在干细胞多能性获取过程中的动态变化规律。

关键因素

研究确定了c - Myc是UPRmt激活的关键因素。当c - Myc过表达时，显著增加了UPRmt标志物Hsp60的表达，而其他转录因子（如Sox2、Klf4和Oct4）则没有表现出类似的效果。这表明c - Myc在激活UPRmt的过程中具有独特的作用。

对MET的影响

进一步研究显示，在获得多能性的过程中，UPRmt的激活会抑制间质 - 上皮转化（MET）。值得注意的是，UPRmt在早期哺乳动物分化和肿瘤中也对MET起调控作用，并且其激活可以增强癌细胞的迁移和侵袭能力。

潜在影响：再生医学与癌症治疗的新曙光

这一发现对再生医学和癌症治疗具有潜在的重要意义。在再生医学领域，了解干细胞命运调控机制有助于更精准地诱导干细胞分化，为组织修复和器官再生提供理论支持。在癌症治疗方面，由于UPRmt的激活与癌细胞的迁移和侵袭能力增强有关，因此这一发现可能为开发新的抗癌疗法提供靶点。

具体的新治疗方法或药物：c - Myc与c - Jun的作用

c - Myc和c - Jun在UPRmt激活中的作用

c - Myc是UPRmt激活的关键因素，而研究团队还发现了c - Jun作为UPRmt逆向信号通路中的一个新型关键因子。c - Jun是一种原癌基因，它抑制多能性的获取，而UPRmt的激活则促进c - Jun的表达。

UPRmt抑制MET的机制

通过转录调控，c - Jun上调了乙酰辅酶A代谢酶的表达，从而降低了乙酰辅酶A的水平。由于乙酰辅酶A与组蛋白乙酰化密切相关，研究人员发现UPRmt的激活减少了组蛋白乙酰化，特别是H3K9乙酰化（H3K9Ac）的水平。激活的UPRmt减少了H3K9Ac与上皮相关基因（如E - cadherin和Epcam）启动子区域的结合，导致这些上皮相关基因的表达减少，最终抑制了MET。

实际应用案例和个人体验分享：补充乙酰辅酶A前体的效果

研究发现，通过补充乙酰辅酶A的前体（如乙酸、柠檬酸和丙酮酸），能够恢复H3K9Ac水平及其相关的MET基因表达。这一发现为再生医学和癌症治疗提供了新的靶点。例如，在再生医学中，可以通过调节乙酰辅酶A水平来促进干细胞的分化；在癌症治疗中，可以尝试抑制UPRmt的激活或补充乙酰辅酶A前体来抑制癌细胞的迁移和侵袭。

科普章节：专业术语与原理机制

专业术语解释

• 线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）：它就像是线粒体给细胞核发送的“求救信号”通道，当线粒体出现问题时，通过这个通道向细胞核传递信息，从而调节基因表达。
• 间质 - 上皮转化（MET）：可以理解为细胞的一种“变身”过程，细胞从间质状态转变为上皮状态，这个过程在细胞的发育和组织修复中非常重要。
• 乙酰辅酶A：它是细胞代谢中的一个“关键角色”，是一种重要的代谢中间产物，参与多种生物化学反应，就像一个“桥梁”，连接着不同的代谢途径。
• 组蛋白乙酰化：这是一种表观遗传修饰，就像是给基因加上了一个“开关”，影响基因的表达，决定哪些基因该“开启”，哪些基因该“关闭”。

原理和机制

UPRmt通过c - Jun减少乙酰辅酶A水平和组蛋白乙酰化，从而抑制MET的过程可以这样理解：当UPRmt被激活后，促进了c - Jun的表达，c - Jun就像是一个“指挥官”，上调乙酰辅酶A代谢酶的表达，使得乙酰辅酶A水平降低。而乙酰辅酶A水平的降低又影响了组蛋白乙酰化，特别是H3K9Ac的水平。H3K9Ac水平降低后，与上皮相关基因启动子区域的结合减少，导致这些基因表达减少，最终抑制了MET。为了帮助读者更好地理解这一复杂的调控机制，以下是一个简单的示意图：

步骤作用UPRmt激活促进c - Jun表达c - Jun上调乙酰辅酶A代谢酶表达增加乙酰辅酶A代谢酶增加乙酰辅酶A水平降低乙酰辅酶A水平降低组蛋白乙酰化（H3K9Ac）减少H3K9Ac减少上皮相关基因表达减少上皮相关基因表达减少MET被抑制中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国教授团队的这项研究，为我们揭示了干细胞命运调控中的线粒体新机制，为再生医学和癌症治疗带来了新的思路和靶点。相信随着研究的不断深入，这一发现将在医学领域发挥重要的作用，为人类健康带来更多的福祉。