资金不足、诊断不足且被误解：双相情感障碍的下一步是什么？

双相情感障碍（BD）是一种常见疾病，影响约600万美国人和全球3%的人口。尽管其发病率高，专家表示，这种疾病仍然被误解、诊断不足且资金不足。

自1970年代以来，美国食品和药物管理局（FDA）批准的锂是最有效的治疗方法和金标准。然而，锂以及自1970年以来批准用于治疗BD的十几种抗癫痫药和非典型抗精神病药物并非专门为治疗该疾病而开发，而是重新利用的药物。抗抑郁药也可能是用于BD的超适应症药物。

对BD的病理生理学和病因缺乏了解，以及资金不足，阻碍了新型药物疗法的研究。2010年至2019年间，美国国立精神卫生研究所（NIMH）在BD研究上花费了14亿美元，远低于该机构分配给其他精神疾病研究的资金。

“没有很多公司真正专注于双相情感障碍。它就像一种被忽视的疾病”，马萨诸塞州总医院Dauten家族双相情感障碍治疗创新中心的主任安德鲁·尼伦伯格博士（Andrew A. Nierenberg）告诉《Medscape Medical News》。

但这一情况可能正在改变，部分得益于创建更好诊断工具的努力，目前正在进行多项新型药物的临床试验，以及两个新全国性合作项目的启动——双相情感障碍行动网络（BAN）和BD2：突破性发现以更好地应对双相情感障碍。这两个合作项目旨在关注他们认为是精神病研究中被忽视的角落，即BD的诊断、治疗和管理。

更多病例还是更好的诊断？

专家表示，尚不清楚BD的发病率是否在上升。2024年发表在《普通精神病学》上的一项分析得出结论，青少年和年轻人中BD的发病率从1990年的每10万人79.21例增加到2019年的每10万人84.97例。

但印第安纳大学印第安纳波利斯分校的精神病学教授史蒂夫·斯特拉科斯基博士（Steve Strakowski）并不相信这一点。BD是一种遗传性疾病，“很难想象基因频率实际上增加了，因为这种情况在整个人类历史中一直存在”，他说。

更有可能的是，医生识别BD的能力有所提高——但仅略有提升。斯特拉科斯基说，诊断仍然滞后于症状出现大约7至10年。

“这种疾病非常动态，可以以各种不同的状态和症状表现出来”，他指出。

有三种双相情感障碍亚型——I型、II型和环性情感障碍——这些在《美国精神医学协会精神疾病诊断与统计手册》中有描述。在双相I型中，躁狂发作持续一周或更长时间，交替出现抑郁。双相II型患者经历轻躁狂，这是一种比躁狂情绪较低的状态，交替出现抑郁。环性情感障碍包括情绪波动，但没有极端的躁狂或抑郁。

忙碌的医生——尤其是在初级保健中——通常没有时间进行深入的历史采集，或者可能看不到疾病的进展表现，斯特拉科斯基说。此外，误诊也很常见，特别是在有色人种和低社会经济地位的人群中。

尼伦伯格同意这一观点。例如，一个表现出重度抑郁发作的个体可能不会被问及任何躁狂或轻躁狂的历史，可能会只接受抑郁症的治疗。具有易怒抑郁或焦虑沉思，或其他如人格障碍伴有情绪不稳的人可能会被误诊为BD，尼伦伯格说。

目前，诊断过程“有些即兴”，尼伦伯格说。它通常包括收集患者的叙述，然后确定所述内容是否符合诊断标准。

2000年开发的《心境障碍问卷》（MDQ）可用于初级保健和其他医生评估BD。更新后的自助问卷询问患者关于躁狂和轻躁狂症状的问题，以及是否有血亲患有“躁郁症”或“双相情感障碍”。

然而，BD筛查工具包括MDQ，“敏感性和特异性较差，但无论如何，可以帮助标记那些需要更详细评估的个体”，加拿大心境和焦虑治疗网络（CANMAT）/国际双相情感障碍学会（ISBD）最近关于BD的指南作者写道。

六项快速情绪筛查表也可能有助于区分具有抑郁症状的患者是否需要进一步评估BD，但这些工具经常未被充分利用，多伦多大学的精神病学和药理学教授罗杰·麦金太尔博士（Roger S. McIntyre）在接受《Medscape Medical News》播客系列采访时说。

什么导致BD？

BD的确切原因尚不清楚，但认为遗传和环境因素都参与其中。约80%-90%的BD患者有亲属患有该病。

许多机制被提出，但麦金太尔说：“我认为我们在这个时候还没有真正明确理解其机制。”

相比抑郁症或精神分裂症，对BD的基础遗传学知之甚少。尽管全基因组关联研究已经确定了大约30个与BD显著相关的常见遗传变异，但研究人员尚未确定该病的任何遗传生物标志物。

但一项于2022年启动的1.5亿美元慈善事业可能会推进对BD生物学基础的研究。BD2：突破性发现以更好地应对双相情感障碍，由谷歌联合创始人谢尔盖·布林（Sergey Brin）、Roblox创始人戴维·巴斯祖基（David Baszucki）和Keystone Capital主席肯特·道滕（Kent Dauten）发起。

该合作项目包括六个学术研究中心以及数百名临床医生、研究人员、患者及其家属组成的网络。BD2资助的项目之一是从非洲、中美洲、南美洲和亚洲以及参与其网络中六家机构研究的个体中收集和基因测序超过30,000份样本，这可能有助于识别风险因素。

基因面板可以用作诊断工具，大脑网络成像也可以，斯特拉科斯基说。但目前还没有准备好用于临床使用。

“最终会有一种东西被分离出来，确实能预测某些情况，但我们还不到那一步”，他说。

基于血液的生物标志物也已进行试点。2023年的一项研究表明，在区分被误诊为重度抑郁症的BD患者方面取得了“概念验证”的成功，《JAMA Psychiatry》报告称。

生物标志物仍然是“圣杯”，但迄今为止没有人找到任何临床上有用的东西，尼伦伯格说。

最佳实践模式？

有多个循证建议帮助指导BD的最佳治疗实践，包括最新的CANMAT/ISBD指南，该指南于2023年进行了更新。美国退伍军人事务部也提供治疗指南，最新版本发布于2023年，尼伦伯格表示这些指南是最新的。

美国精神病学协会自2002年以来未更新其BD指南，目前正在制定新版指南，但尚未设定发布日期。

虽然有指南，但问题是“人们如何实际使用它们”，尼伦伯格说。他推测，对临床医生的调查可能会显示过去一周中只有不到1%的人参考过指南。

确保治疗的一致性是BAN的目标之一，这是一个由医疗系统、学术中心、临床医生、患者和护理人员组成的集体。尼伦伯格和斯特拉科斯基与辛辛那提大学儿科教授彼得·马戈利斯博士（Peter Margolis）合作，后者是辛辛那提儿童医院詹姆斯·M·安德森健康系统卓越中心的联合主任，该中心是BAN的模型。

该集体旨在在全国10-20个试点地点建立学习健康网络，遵循辛辛那提中心的质量改进格式。该网络将共享数据；合作进行研究；并开发诊断工具、培训计划和关于BD患者护理的共识声明。

网络的第一个项目之一是收集数据，以确定临床医生是否遵循已发布的指南，从而使临床医生更好地了解这样做是否改善了BD的护理。

“我们可以帮助网络中的每个医疗系统了解和知道他们给予双相情感障碍患者的治疗中有多少符合指南”，尼伦伯格说。

BAN的合作伙伴将共享数据，“最终目的是相互学习并获得更好的结果”，尼伦伯格说。

共享的大数据库本质上允许所谓的实用临床试验。人工智能可以评估数据，以确定某种治疗是否更适合某个年龄、性别或风险特征的人。目标是“个性化护理，改善可及性，并尽快分享最佳实践”，他说。

网络正在敲定合作协议，尼伦伯格说。该组织已建立网站，并正在考虑可以在所有同意参与的站点应用的具体结果指标，斯特拉科斯基说。

药物治疗

只有五种药物——卡利普嗪、卢马特佩隆、鲁拉西酮、奥氮平-氟西汀组合和喹硫平——被批准用于急性BD。尽管抗精神病药和抗癫痫药——两者都有助于稳定情绪——的使用正在增加，但锂仍然是该疾病的首选一线治疗药物，尽管它历史悠久且对其作用机制缺乏了解，斯特拉科斯基说。

即便如此，锂的使用在过去二十年中有所下降。丹麦研究人员报告称，即使在美国，只有约7.5%的初始处方用于锂。无论患者使用哪种药物，药物依从性都是一个问题。只有约15%的BD患者按医嘱服药，尼伦伯格说。

在《国际双相情感障碍杂志》中，Lars Vedel Kessing指出，科学表明锂有效，但在患者和开药者中存在一种根本性的紧张关系，他们认为锂是一种“坏药”，因为它有副作用，或者认为较新的抗精神病药更好。

大阪医科大学的Nishida等人在《精神病学研究杂志》中写道，锂具有神经保护、抗炎和抗氧化作用。“没有发现具有与锂相似的明确神经保护作用的候选药物”，他们指出。

尽管历史上缺乏新疗法，Nishida指出有七种药物正在进行BD的临床试验，包括新型药物NRX-101，该药物已被FDA授予突破性治疗指定。这种实验性疗法是d-环丝氨酸和鲁拉西酮的固定剂量组合，用于治疗BD中的自杀意念。

另一种新药JNJ 55308942是一种P2X7拮抗剂，可能具有抗炎作用。强生制药已完成一项安慰剂对照的二期试验，但尚未报告结果。

哥德堡大学的开放标签试验正在研究OSU6162的疗效，这是一种多巴胺稳定剂。SEP-4199是一种固定剂量的非消旋阿米舒必利，正在评估用于双相I型的主要抑郁发作。在随机对照试验中未能达到主要终点，但正在三期试验中进行研究。

还有一些先前获批用于其他疾病的药物正在进行临床试验。布瑞哌唑（Otsuka Pharmaceutical）是一种多巴胺部分激动剂，已获准用于精神分裂症，未能达到双相I型躁狂发作的主要终点。该公司正在进行一项针对双相I型抑郁的开放标签试验。

右美托咪啶于1999年获批用于镇静，正在一项三期家庭试验中作为舌下膜剂（BXCL501）用于急性激越的研究。此外，获批用于癫痫的Epidiolex也在加拿大研究中用于急性BD患者，这些患者对锂、拉莫三嗪或其他标准疗法无效。

其他潜在治疗还包括裸盖菇素，一项2023年的小型开放标签研究表明，它与心理治疗结合使用时与双相II型的缓解相关。氯胺酮作为一种麻醉剂用作抗抑郁药，也被认为对难治性BD安全有效。

尼伦伯格和他的团队获得了患者为中心结果研究所的资助，以比较卡利普嗪、鲁拉西酮、喹硫平和阿立哌唑与艾司西酞普兰组合的安全性和有效性。

尼伦伯格的团队还在研究贝扎菲ibrate（一种用于高胆固醇血症的药物）是否可用作情绪稳定剂。BD似乎在分子水平上引起能量失调，而贝扎菲ibrate调节与能量稳态相关的基因。

非药物疗法

许多心理疗法，包括认知行为疗法、人际关系疗法和家庭聚焦疗法，对BD有益。但历史上，研究人员并未专门针对该疾病评估这些疗法，斯特拉科斯基说。

“有机会添加比我们现在拥有的更有效的疗法”，他说。

尼伦伯格补充说，生活方式干预也有帮助。其中包括：充足的睡眠、锻炼、健康饮食、良好的口腔卫生、不吸烟、远离非法药物、管理压力、培养良好关系和拥有目标。

斯特拉科斯基和尼伦伯格都说，神经调节，包括经颅磁刺激（TMS），很有前景。该技术已获FDA批准用于抑郁症，通过放置在头皮上的绝缘线圈向大脑传递磁脉冲。神经成像可以引导脉冲，斯特拉科斯基说。TMS尚未证明对BD有效，但这可能是因为“我们还没有做对”，斯特拉科斯基说，他认为这是BD最有希望的进展之一。

美国斯坦福大学、哈佛大学、匹兹堡大学和爱荷华大学正在研究TMS对BD的疗效。根据ClinicalTrials.gov，加拿大、中国、埃及、波兰和台湾也在研究神经调节。

合作能否加快进展？

斯特拉科斯基和尼伦伯格希望像BAN和BD2这样的努力能够以前所未有的方式推动该领域的发展。

斯特拉科斯基谨慎地说：“不要过度承诺。”“将需要几年时间来启动这些项目”，包括识别最佳诊断方法的数据和基于证据的有效干预措施，他说。

他看到的许多患者“失败了，因为他们的护理不是基于证据”。他们接受的护理“感觉很随意，几乎”，他说。

临床医生可能会不知所措。“没有人会知道一切”，尼伦伯格说。BAN有望找到合成证据的方法，使其易于使用，他说。

没有灵丹妙药，尼伦伯格说，增加“努力、时间和金钱”。

斯特拉科斯基报告说，他的机构从强生公司获得了临床试验的资金。尼伦伯格披露曾从Alkermes、Clexio、Ginger/Headspace Health、强生、默克、Neuronetics、NeuroRX、Otsuka、Protagenics、SAGE、Sunovion、Unravel Biosciences和Belvoir获得咨询费或荣誉arium。麦金太尔曾从Lundbeck、强生、Alkermes、Neumora Therapeutics、Boehringer Ingelheim、Sage、Biogen、三菱田边、Purdue、辉瑞、Otsuka、武田和Neurocrine获得演讲/咨询费，并从CIHR/GACDN/中国国家自然科学基金和Milken Institute获得研究资助。

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