研究揭示与年龄相关的腹部脂肪的细胞元凶

众所周知，我们的腰围往往在中年时会扩大，但这个问题不仅仅是外观上的问题。腹部脂肪会加速衰老，减慢新陈代谢，增加患糖尿病、心脏病和其他慢性疾病的风险。然而，年龄如何将六块腹肌变成柔软的肚腩，这一点一直不清楚。

现在，由美国最大的癌症研究和治疗组织之一，同时也是糖尿病及其他危及生命疾病的主要研究中心——希望之城（City of Hope）进行的临床前研究，揭示了与年龄相关的腹部脂肪的细胞元凶，为我们了解为什么中年后腰围会变宽提供了新的见解。这项研究成果今天发表在《科学》杂志上，提出了未来疗法的新靶点，以防止腹部脂肪积累并延长健康寿命。

“人们在衰老过程中往往会失去肌肉并增加体脂，即使体重保持不变也是如此，”该研究的共同通讯作者、希望之城阿瑟·里格斯糖尿病与代谢研究所分子和细胞内分泌学副教授Qiong (Annabel) Wang博士说。“我们发现，衰老触发了一种新的成体干细胞的出现，并增强了身体大量生成新的脂肪细胞，尤其是在腹部。”

在与加州大学洛杉矶分校（UCLA）实验室共同通讯作者Xia Yang博士的合作下，科学家们进行了一系列小鼠实验，并在人类细胞上进行了验证。Wang及其同事专注于白色脂肪组织（WAT），这是导致年龄相关体重增加的脂肪组织。

虽然已知脂肪细胞会随着年龄增长而变大，但科学家怀疑WAT还通过产生新的脂肪细胞来扩张，这意味着它可能具有无限的增长潜力。

为了验证这一假设，研究人员聚焦于脂肪细胞前体细胞（APCs），这是一种存在于WAT中的干细胞，可以演变成脂肪细胞。

希望之城团队首先将年轻和老年小鼠的APCs移植到另一组年轻小鼠体内。来自老年动物的APCs迅速产生了大量的脂肪细胞。

然而，当他们将年轻小鼠的APCs移植到老年小鼠体内时，这些干细胞并没有生成很多新的脂肪细胞。结果证实，老年APCs能够独立地生成新的脂肪细胞，无论宿主的年龄如何。

通过单细胞RNA测序，科学家们随后比较了年轻和老年小鼠的APC基因活性。在年轻小鼠中几乎不活跃的APCs，在中年小鼠中却变得异常活跃，并开始大量生成新的脂肪细胞。

“大多数成体干细胞的生长能力随着年龄增长而减弱，但APCs的情况恰恰相反——衰老解锁了这些细胞的演化和扩散能力。这是首次证据表明，我们的腹部随着年龄增长而膨胀是由于APCs大量生成新的脂肪细胞。”

Adolfo Garcia-Ocana博士，希望之城基因调控与药物发现研究鲁思·B. & 罗伯特·K. 兰曼捐赠主席，分子与细胞内分泌学系主任

衰老还将APCs转变为一种称为年龄特异性承诺前脂肪细胞（CP-As）的新类型干细胞。这种细胞在中年时期出现，积极生成新的脂肪细胞，解释了为什么老年小鼠会增加更多体重。

一种称为白血病抑制因子受体（LIFR）的信号通路被证明对促进这些CP-As细胞的增殖和演化成脂肪细胞至关重要。

“我们发现，身体的脂肪生成过程是由LIFR驱动的。虽然年轻小鼠不需要这个信号就能生成脂肪，但老年小鼠需要。”Wang解释道。“我们的研究表明，LIFR在触发CP-As生成新的脂肪细胞和扩展老年小鼠腹部脂肪方面起着关键作用。”

通过单细胞RNA测序，Wang及其同事接下来研究了不同年龄段的人类组织样本中的APCs。同样，研究团队也发现了类似CP-As细胞，在中年人的组织中数量增加。他们的发现还表明，人类的CP-As细胞具有高度生成新脂肪细胞的能力。

“我们的发现强调了控制新脂肪细胞形成以应对年龄相关肥胖的重要性，”Wang说。“理解CP-As在代谢紊乱中的作用以及这些细胞如何在衰老过程中出现，可能会带来减少腹部脂肪和改善健康与长寿的新医疗解决方案。”

未来的研究将集中在跟踪动物模型中的CP-As细胞，观察人类中的CP-As细胞，并开发新的策略以消除或阻断这些细胞，从而防止年龄相关的脂肪积累。

该研究的第一作者是希望之城的Guan Wang博士和加州大学洛杉矶分校的Gaoyan Li博士。

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