新型TKI在HER2突变肺癌中表现出高度活性

实验性口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）zongertinib在一项多队列Ia/Ib期研究中，在先前治疗过的HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出希望。

在第一组75名肿瘤携带酪氨酸激酶域突变的患者中，确认的客观缓解率为71%（64%部分缓解，7%完全缓解），德克萨斯大学MD安德森癌症中心的John V. Heymach博士在芝加哥举行的美国癌症研究协会年度会议上报告了这一结果。

他们还在《新英格兰医学杂志》上指出，缓解的中位持续时间为14.1个月，无进展生存期的中位时间为12.4个月。

在另一组31名先前接受过HER2导向抗体-药物偶联物治疗且肿瘤携带酪氨酸激酶域突变的患者中，48%有确认的客观缓解。而在20名肿瘤携带非酪氨酸激酶域突变的患者中，30%有确认的客观缓解。

Heymach表示：“Zongertinib在先前治疗过的晚期非小细胞肺癌患者中提供了临床上有意义的活性，无论突变是在酪氨酸激酶域内还是域外，包括脑转移患者。”

在第一组中，13名患者发生了3级或以上的药物相关不良事件，而另外两组中分别有1名和5名患者发生此类事件。

受邀讨论者、纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的Charles Rudin博士说：“我想首先承认这项研究对我们的患者来说是多么重要。长期以来，我们一直需要一种有效的、耐受性良好且口服可吸收的针对HER2驱动的肺癌的疗法。在我看来，zongertinib满足了我们对这类药物的主要期望。”

Rudin建议，下一代TKI以及抗体-药物偶联物“对于这种疾病来说，比化疗或化疗免疫疗法更好。这对我们的HER2突变肺癌患者来说是个好消息。”

他说，下一步的重要步骤是找出哪类药物应该作为一线治疗，并倾向于选择TKI，“基于其耐受性和高反应率”。

他补充道：“这是一个竞争非常激烈的领域——这再次对患者来说是个好消息。还有其他令人兴奋且高度活跃的TKI紧随zongertinib之后。”

Heymach解释了这项研究的背景，指出大约2%到4%的NSCLC携带HER2突变，这些突变与较差的预后和更高的脑转移发生率有关。最常见的HER2突变位于外显子20，即酪氨酸激酶域的活性位点。

他指出：“历史上，靶向HER2突变激酶一直是一个挑战，因为这些药物通常也会抑制野生型EGFR并引起许多EGFR相关的毒性。Zongertinib被设计为高度选择性地针对HER2，从而避免野生型EGFR，因此可能限制这些EGFR相关的毒性。”

目前，唯一获得FDA批准用于HER2突变NSCLC的HER2导向治疗是trastuzumab deruxtecan（Enhertu），该药已加速批准用于之前接受过系统治疗的患者。

Zongertinib目前正在接受FDA的优先审查，适用于具有激活HER2突变且已接受过系统治疗的晚期、不可切除或转移性NSCLC患者。

它还在一项III期随机试验中进行评估，与标准治疗相比，用于不可切除、局部晚期或转移性HER2突变NSCLC患者。

从2023年3月至2024年11月，三个队列中的患者在澳大利亚、欧洲、亚洲和美国的74个地点接受了治疗。中位年龄为62岁，68%为女性，53%为亚洲人，32%为白人。约三分之二的患者从未吸烟。超过三分之一（37%）的患者在基线时有脑转移。所有患者都经过了大量预处理，其中39%的患者至少接受了两次之前的系统治疗。

关于不良事件，一名患者出现了3级药物相关腹泻，7%的患者因不良事件导致剂量减少，3%的患者因不良事件停止治疗。

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