小胶质细胞可能是阿尔茨海默病斑块清除的关键

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，大脑中的免疫细胞——小胶质细胞可以通过一种称为消化外噬作用的过程部分分解阿尔茨海默病的淀粉样蛋白斑块。这一发现最终可能导致增强小胶质细胞分解淀粉样蛋白斑块能力的疗法。

该研究于12月6日发表在《Cell Reports》上，表明这种分解过程可能还有助于解释关于小胶质细胞在阿尔茨海默病中可以传播斑块的看似矛盾的报告。

小胶质细胞是大脑中的清道夫，它们在大脑中移动，吞噬微生物、死细胞和碎片等小块细胞垃圾。它们通过包裹这些物质并将其封装在一个囊泡中来完成这一任务。然后，囊泡将货物运送到细胞内的一个膜结合的细胞器——溶酶体，溶酶体内充满了消化酶。研究人员怀疑小胶质细胞也可以分解淀粉样蛋白斑块，但不清楚这些细胞如何吞噬这些比它们大得多的聚集物。

“我们发现这些细胞基本上将一个溶酶体附着到一个大的斑块上，并将酶释放到空间中，这些酶可以消化淀粉样蛋白。”威尔康奈尔医学院神经科学杰出教授弗雷德里克·麦克斯菲尔德博士（Dr. Frederick Maxfield）说。

类似的味道

思考小胶质细胞如何在大脑中吞噬非常大的物质使麦克斯菲尔德博士想起了巨噬细胞，后者是身体其他部位执行类似清理工作的免疫细胞。在他之前的工作中，他的实验室发现，当巨噬细胞遇到太大而无法包裹的物质——例如动脉粥样硬化斑块中的脂蛋白团块时，它们会形成一种外部“胃”，用溶酶体酶逐步消化这些团块。

为了看小胶质细胞是否也这样做，由生物化学研究助理教授萨尔瓦多·索尔-多梅内克博士（Dr. Santiago Solé-Domènech）和当时在麦克斯菲尔德实验室攻读博士学位的鲁迪·雅克博士（Dr. Rudy Jacquet）领导的团队首先转向了培养的小鼠小胶质细胞。

在一系列实验中，他们展示了当其中一个细胞在培养皿中接触到一个大的淀粉样蛋白斑块时，它会在聚集物周围形成一个部分密封的空间，就像巨噬细胞一样。“小胶质细胞的溶酶体分泌其内容物，并酸化该区域以激活消化淀粉样蛋白沉积物的酶。”麦克斯菲尔德博士说。

接下来，研究团队分析了一个阿尔茨海默病的小鼠模型。合著者玛丽-埃夫·特伦布莱博士（Dr. Marie-Ève Tremblay），维多利亚大学的教授，使用电子显微镜拍摄了脑样本图像，观察到小胶质细胞在斑块上形成的口袋，这是消化外噬作用的特征。她还在该空间中观察到了溶酶体酶。

下降必有上升

小胶质细胞可以降解斑块，但也已知会促进斑块的形成。这一悖论令人好奇，研究人员想知道消化外噬作用是否在将阿尔茨海默病斑块扩散到大脑的其他部分中起作用。

在之前的研究中，研究团队向培养的小胶质细胞加载了较小的斑块片段，称为淀粉样纤维。当研究人员这样做时，细胞在内部溶酶体中分解这些片段的时间很长，并最终将难以消化的碎片吐出来。

在当前的研究中，研究团队还向小胶质细胞加载了淀粉样纤维，但将这些细胞置于大的斑块附近。“我们看到小胶质细胞试图从外部吞噬斑块，但由于它们已经负载了淀粉样纤维，它们会将这些较小的片段分泌到斑块附近。”索尔-多梅内克博士说。

小胶质细胞可以在大脑中快速移动，因此在消化一个斑块后可以轻松移动到另一个位置。“因此，如果小胶质细胞开始对另一个大的物体进行消化外噬作用，它们可能会将那些淀粉样纤维的种子释放到新的区域。”麦克斯菲尔德博士说。

朝向治疗

现在研究团队已经在小鼠中观察到了消化外噬作用，他们将评估人类细胞是否也使用这一过程。人类诱导多能干细胞可以成熟为多种类型的细胞，包括小胶质细胞，这将为研究人员提供广泛的实验机会。

研究的一个领域是在各种模型中探讨新批准的阿尔茨海默病治疗方法——抗体如何清除斑块。“我们非常感兴趣的是用这些抗体处理小胶质细胞，看看这对消化外噬作用有何影响。”索尔-多梅内克博士说。

现有的某些药物可能能够增强小胶质细胞的酶活性或促进酶的分泌。“我们知道一些药物可以增加巨噬细胞的溶酶体分泌，现在我们可以测试其中一些药物在小胶质细胞中的效果。”麦克斯菲尔德博士说。

来源：

威尔康奈尔医学院

参考文献：

Jacquet, R. G., et al. (2024). Microglia degrade Alzheimer’s amyloid-beta deposits extracellularly via digestive exophagy. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115052.

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