突破性AI发现阿尔茨海默病的病因及潜在治疗候选药物

一项新研究揭示了常见基因如何在没有遗传突变的情况下导致阿尔茨海默病，为早期治疗铺平了道路。

长期以来，阿尔茨海默病的病因一直困扰着研究人员，尤其是大多数老年人即使没有携带已知突变也会表现出这种疾病的症状。实际上，几乎所有65岁以上的人都会发展出某种程度的阿尔茨海默病病理变化。但许多人并不携带APP、PSEN或MAPT等基因的突变，这些突变通常与早发性或遗传性阿尔茨海默病相关。更少的人携带APOE4或TREM2的风险相关基因版本。那么，为什么这种疾病如此普遍，即使在没有常规风险因素的人群中也是如此呢？

由加州大学圣地亚哥分校科学家领导的一项新研究给出了一个令人惊讶的答案。研究表明，先前被认为只是阿尔茨海默病标志物的一种基因实际上可能是导致该病的原因——通过干扰大脑细胞对基因表达的管理。

这项发表在《细胞》杂志上的发现为检测和可能在症状出现之前治疗该病开辟了一条全新的途径。

具有双重身份的基因

该基因名为PHGDH，它产生一种参与生成丝氨酸（一种必需氨基酸）的酶。这种酶帮助胶质细胞，特别是星形胶质细胞支持神经元。多年来，研究人员已经知道阿尔茨海默病患者的PHGDH水平会上升。其蛋白质和RNA在海马体、前额叶皮层和其他受疾病影响的大脑区域中大量出现。

高水平的PHGDH与更严重的认知症状和更晚期的疾病阶段（称为Braak分期）相关。这一关联在不同患者群体和脑样本中得到了确认。甚至在血液中，也可以检测到PHGDH的外泌RNA，在一些患者中，它在症状出现之前就出现了。这使其成为一种有前景的早期检测生物标志物。

但由加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院的钟胜教授领导的研究团队希望了解更多。PHGDH是否真的会导致阿尔茨海默病？

隐藏角色的证据

为了找出答案，研究团队在小鼠和实验室培养的人类脑类器官上进行了实验。这些模型不包含通常与遗传性阿尔茨海默病相关的突变。当科学家们增加这些模型中的PHGDH活性时，疾病恶化；减少PHGDH则减缓了病情。这种明确的联系表明，该基因不仅仅是一个标志物——它还起到了直接作用。

但该基因的已知功能并不能解释这一点。其在丝氨酸生产中的作用对于大脑发育至关重要。缺乏PHGDH的小鼠会有严重的脑缺陷，而在人类中，突变在发育过程中可能是致命的。这意味着去除其酶活性并不是解决办法。

这个谜题使研究人员开始思考PHGDH可能具有另一个以前未知的功能。

用AI破解密码

起初，科学家们不知道这个功能是什么。他们针对该酶在代谢中的作用进行的测试无法解释疾病关联。但钟教授实验室的一项独立研究表明，阿尔茨海默病的大脑在控制哪些基因开启和关闭方面存在问题。这促使团队提出问题：PHGDH是否与此过程有关？

他们转向人工智能来检查蛋白质的三维结构。这项分析揭示了一个惊人的发现——PHGDH蛋白的一小部分与已知转录因子的结构非常相似，这些转录因子有助于调节基因活性。这种形状使蛋白质能够附着在DNA上并改变星形胶质细胞中表达的基因。

这种“兼职”功能——像转录因子一样起作用——此前完全未知。它解释了PHGDH如何在不影响其代谢功能的情况下导致阿尔茨海默病。

研究人员展示了这种隐藏功能会导致基因调控失衡，从而破坏细胞清理过程，如自噬。这种失衡增加了β-淀粉样蛋白有害斑块的积累，这是阿尔茨海默病的一个标志性特征。

“真正需要现代AI来精确地构建三维结构才能做出这一发现，”钟教授说。

解锁新治疗方法

现在，研究团队知道了PHGDH具有这种秘密功能后，他们寻找方法来阻止它——而不损害其主要的丝氨酸生产功能。他们专注于一种名为NCT-503的小分子。这种化合物对丝氨酸生成的影响不大，但可以穿过血脑屏障，这对于任何靶向大脑的药物来说都是一个关键特征。

使用AI工具，他们看到NCT-503可以结合到蛋白质的DNA结合区域附近的口袋中。实验室测试证实它可以阻断PHGDH的基因调节功能。当研究人员给两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型服用NCT-503时，结果令人震惊。接受该化合物治疗的小鼠显示出较少的淀粉样斑块，并在记忆和焦虑行为测试中表现更好。

这些发现很重要，因为大多数阿尔茨海默病治疗方法都针对症状或在疾病晚期才起作用。许多疗法旨在清除已经形成的淀粉样斑块。但到那时，大脑损伤可能已经太严重。

钟教授的团队采取了不同的方法。通过阻止导致斑块积聚的过程，他们展示了早期干预可能更有效。

“现在有一种具有证明疗效的治疗候选药物，有可能进一步开发用于临床试验，”钟教授说。他相信这可能导致一类新的治疗方法——甚至可能是口服药片——可以在早期更有效地靶向该疾病。

向临床试验迈进

尽管这一发现很有希望，但仍面临挑战。小鼠模型并非完美复制人脑，大多数可用模型基于遗传性阿尔茨海默病。自发性的晚发形式——最常见的一种——更难模拟。

尽管如此，钟教授的团队仍然充满信心。下一步是完善候选药物并开始FDA批准所需的IND启用研究。这些研究确定化合物是否足够安全以进行人体测试。

随着科学家深入研究阿尔茨海默病的生物学机制，这项研究表明我们可能需要重新考虑这种疾病。它不仅仅是毒性蛋白质积累的结果，还可能是大脑细胞管理基因方式的崩溃——由一个隐藏在明处的基因触发。

PHGDH的“兼职”角色的发现不仅解释了许多人如何患上阿尔茨海默病，还指出了一个强大的方法来早期发现并可能在疾病剥夺更多人的记忆之前阻止它。

(全文结束)