他汀类药物-抗生素组合在失代偿性肝硬化治疗中未见成效

在标准治疗基础上添加辛伐他汀和利福昔明的联合治疗未能预防失代偿性肝硬化患者的严重并发症，一项欧洲随机试验发现。

该双盲、安慰剂对照、3期LIVERHOPE试验于2019年1月至2022年12月在欧洲14家医院进行，并发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。

由西班牙巴塞罗那Hospital Clínic de Barcelona肝脏科研究助理Elisa Pose博士领导的研究人员将237名患有晚期、主要是酒精相关性肝病的患者随机分配到接受辛伐他汀20毫克/天加利福昔明1200毫克/天（n = 117）或外观相同的安慰剂（n = 120）治疗12个月。患者还根据Child-Pugh B级或C级分层接受标准治疗。

之前的一项辛伐他汀试验表明其对肝硬化死亡有好处。Pose告诉Medscape Medical News：“利福昔明在一项大型随机对照试验中显示了预防肝硬化复发性肝性脑病的积极结果。”“利福昔明针对肝硬化患者微生物群落细菌移位。辛伐他汀可以降低门静脉压力，这是肝硬化失代偿的主要病因，并可能减少全身炎症。”

该研究的共同作者、休斯顿贝勒医学院胃肠病学副教授Ruben Hernaez博士补充说：“随机临床试验表明，与安慰剂相比，每日40毫克辛伐他汀不仅显著降低了门静脉高压，还改善了从静脉曲张出血恢复的肝硬化患者的生存率。”“利福昔明不仅可以改善肝性脑病，还可以降低感染率，这是急性慢性肝功能衰竭（ACLF）最常见的诱因。”

除了降低血清胆固醇外，他汀类药物通过其抗炎特性具有多效性作用，使其成为治疗失代偿性肝硬化的有吸引力的选择，作者解释道，其对门静脉高压的影响可能会减少并发症并提高生存率。

Hernaez表示：“假设辛伐他汀可以通过增加一氧化氮合成或由于抗炎作用来改善肝内循环。”“肝硬化与其他慢性疾病类似，会经历增强的全身炎症，随着疾病的进展而加剧。”

肝硬化还与微生物群落通透性增加和细菌移位有关，这可能导致肝性脑病、细菌感染和ACLF。利福昔明已被证明可以降低复发性肝性脑病的风险并调节微生物群落微生物群。

评论这项研究但未参与其中的Meena B. Bansal博士指出，先前的研究受到适应症混淆的限制，因为那些肝功能差的人已经低胆固醇，因此可能没有被开具他汀类药物。在当前研究中，作者前瞻性地使用了独立于胆固醇水平的他汀类药物，并将其与抗生素结合，这可能有助于减少微生物移位和ACLF。

Bansal说：“迫切需要预防ACLF/失代偿事件，因此，这项研究的阴性结果令人失望。”

研究细节

该试验的主要终点是符合ACLF标准的肝硬化严重并发症的发生率。次要结局包括移植或死亡以及包括腹水、肝性脑病、静脉曲张出血、急性肾损伤和感染在内的肝硬化并发症复合终点。

237名参与者中有Child-Pugh B级（n = 194）或C级（n = 43），72%为男性，超过90%为白人，79.8%患有酒精相关性肝硬化。

研究发现，治疗组和安慰剂组在以下结果方面没有显著差异：

• ACLF：17.9% vs 14.2%（风险比[HR]，1.23；95% CI，0.65-2.34；P = 0.52）

• 移植或死亡：18.8% vs 24.2%（HR，0.75；95% CI，0.43-1.32；P = 0.32）

• 肝硬化并发症：42.7% vs 45.8%（HR，0.93；95% CI，0.63-1.36；P = 0.70）

此外，任何患者亚组中均未观察到益处，尽管这种类型的分析不是终点的一部分。两组的不良事件发生率相似，分别为426例和419例（P = 0.59），但治疗组中有三名患者（2.6%）发生了横纹肌溶解。

然而，结果表明，这种他汀类药物/抗生素组合至少在这种患者群体中无害，Hernaez说。

观察到的缺乏益处可能与队列中的肝病晚期状态有关。“当你查看MELD（终末期肝病模型）评分时，这是评估肝功能和预后最常用的指标，这个队列的评分高于之前显示生存率积极结果的患者，”Pose说。“其他显示阳性结果的研究大多是回顾性队列研究或小规模RCT，显示对门静脉压力的影响。我们认为，早期阶段的研究——也许是代偿性肝病患者——可能会有更积极的结果。”

Pose补充说，她所在的中心不会在他汀类药物降脂指征之外开处方。在她看来，对于晚期疾病患者的附加治疗问题已经关闭，“但对于早期肝硬化可能仍然开放。”

然而，仍有未解的问题，Hernaez说。“例如，代谢功能障碍相关的脂肪肝病患者可能与我们研究中的大多数酒精相关性疾病患者的炎症环境强度不同。”此外，20毫克的辛伐他汀剂量是否足够？如果患者病情较轻或代偿性肝硬化，效果会如何？“因此，虽然我们通过一个设计良好的阴性随机临床试验证明了这种组合对这种结果和人群没有影响，但对于其他类型的患者群体和/或剂量的问题仍未解决。”Hernaez说。

Bansal也指出，需要在更多样化的人群和不同病因的肝病中进行进一步研究。“大约80%的欧洲人群患有酒精相关性肝病，”她说，同意研究人群可能病情过重。“这些药物的有益效果可能只在那些肝硬化较轻的患者中看到，这需要进一步研究。”Bansal补充说，基于这些发现，不应为了预防ACLF而开具他汀类药物，而是应保留给符合条件的心血管风险因素患者，而利福昔明则用于符合治疗肝性脑病标准的患者。

这项工作得到了Horizon 20/20计划的资助。

Pose、Hernaez和Bansal没有披露的相关利益冲突。多位共同作者，包括共同资深作者Pere Ginès，报告了与多家私营公司的财务联系，如获得研究资金、咨询费、演讲费以及持有股票和专利。

Diana Swift是一位驻加拿大多伦多的独立医学记者。

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