套索状小分子或将成为对抗传染病的强大工具

一种形似套索的小分子可能成为对抗传染病的强大工具。根据《自然》杂志上发表的一项由伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois Chicago）研究人员共同撰写的新研究，这种名为拉里奥西丁（Lariocidin）的肽是由生活在土壤中的细菌产生的，对几种不同的导致致命感染的微生物有效。

伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员与加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）的合作者合作，确定了这种新型抗生素的作用方式及其为何能避开细菌的耐药性。伊利诺伊大学芝加哥分校药学科学杰出教授亚历山大·曼金（Alexander Mankin）表示：“在这一领域，我们的终极目标是找到一种能够结合新的靶点、具有新颖作用机制并且结构不同于已知抗生素的药物。拉里奥西丁完全符合这些目标。”

该论文的共同作者包括伊利诺伊大学芝加哥分校的博士后研究员德米特里·特拉文（Dmitrii Travin），以及曼金、埃琳娜·阿列克桑德罗娃（Elena Aleksandrova）、多罗塔·克莱帕奇（Dorota Klepacki）、诺拉·巴斯克斯-拉斯洛普（Nora Vázquez-Laslop）和尤里·波利卡诺夫（Yury Polikanov）。

拉里奥西丁是一种新发现的套索肽家族成员——一种形似套索的小蛋白质，一端有一个氨基酸环，另一端有一条穿过环的尾巴。这种新肽是在加拿大一位科学家的后院收集到的细菌中发现的。

麦克马斯特大学的研究人员观察到拉里奥西丁可以杀死几种致病微生物后，他们与伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员合作，研究其作用机制。通过生化和结构实验，研究小组发现拉里奥西丁能够结合并阻断核糖体，即细胞制造新蛋白质的工厂。

特拉文说：“我们发现了这些套索肽的新功能。没有人知道套索肽能够结合核糖体并通过阻止细菌制造新蛋白质来杀死它们。”

由于拉里奥西丁结合的位置与其他抗生素结合核糖体的位置不同，因此它避开了细菌为抵抗其他药物而进化出的防御机制。

波利卡诺夫副教授表示：“在抗生素发现领域，你希望有一种武器，它通过不同于以往的方式杀死细菌。否则，以前使用的保护措施会自动导致对新分子的防御。”

特拉文还指出，这种肽的独特结构可能有助于绕过另一种常见的细菌防御机制。为了使核糖体失活，抗生素首先需要进入细菌细胞内。许多药物通过转运蛋白进入，但细菌可以通过改变或移除这些转运蛋白来阻止药物进入。相比之下，拉里奥西丁带有强烈的正电荷，这可能使其直接穿过膜而不需要转运蛋白。这使得该分子成为广谱抗生素。

特拉文说：“如果你不依赖任何特定的转运蛋白，就可以穿透大多数细菌。如果不需要转运蛋白，那么产生耐药性的概率就会降低。”

研究人员还研究了一种拉里奥西丁的变体，这种变体呈现出更复杂的三维结构，其尾巴呈环状，类似于椒盐卷饼。这种更加稳定的结构可能是临床开发的最有前途的候选者。生物信息学分析表明，自然界中可能还有其他尚未发现的套索肽和椒盐卷饼肽能够靶向核糖体。

特拉文说：“基本上，拉里奥西丁是一个具有类似作用机制的新抗生素家族的创始成员。未来可能会发现其他一些比这种肽更活跃的肽，但我们已经找到了突破口。”

这项研究的资金由美国国立卫生研究院提供给波利卡诺夫、曼金和巴斯克斯-拉斯洛普。

来源：

伊利诺伊大学芝加哥分校

期刊参考：

Jangra, M., et al. (2025). A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome. Nature. doi.org/10.1038/s41586-025-08723-7.

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