女性健康研究揭示了衰老和阿尔茨海默病的线索

在历史上的忽视和未来政治不确定性背景下，《科学进展》杂志周三发布了一期特别版，重点介绍关于女性健康的新研究和观点。该专辑涵盖了激素、染色体与痴呆症之间相互作用的研究，包括对男性和女性都有影响的发现。同时，还收录了一些论文，强调在整个生物医学研究中研究性别差异的重要性。

这期特刊发布之际，正值美国国立卫生研究院（NIH）对包含“女性”一词的资助项目进行特殊审查，以及全国学术研究因削减资金或取消多样性提及而陷入瘫痪之时。但这一问题具有国际范围的影响。

“历史上，甚至直到今天，生物医学研究主要集中在动物前临床研究中的雄性细胞上，而在临床试验中女性也常常被忽视，”悉尼新南威尔士大学教授Bronwyn Graham在媒体简报中表示。“我们对于如何诊断和治疗女性以及性别特征变异者、跨性别者和性别多元者的健康状况知之甚少。”

这意味着女性比男性更容易出现药物不良反应，她们更可能死于未确诊的中风，且慢性疼痛治疗效果较差。Graham还是乔治全球健康研究所性别与健康平等中心的主任。她的综述开头提到了沙利度胺，这是一种从未在女性身上充分测试过的晨吐药物，导致了其子女的肢体畸形。

另一篇相关研究提到，2023年批准的阿尔茨海默病药物lecanemab（商品名Leqembi）对减缓女性认知衰退几乎没有效果，子群分析显示这一点。

阿尔茨海默病是两篇研究论文的中心主题，这些论文探讨了更年期、激素疗法以及女性大脑中预示痴呆的蛋白质碎片。另一篇小鼠研究追踪了雌性不活跃X染色体上的基因如何在晚年提高认知能力——如果雄性小鼠通过基因工程携带这种基因，它们也会受益。

女性是发展阿尔茨海默病和痴呆症的最强风险因素之一。三分之二的阿尔茨海默病患者是女性，部分原因是女性寿命较长，增加了患这种年龄相关疾病的风险。

对激素疗法可能损害认知功能并增加痴呆风险的担忧源于女性健康倡议记忆研究。波士顿女性健康倡议站点的主要研究员JoAnn Manson告诉STAT，这项研究在2002年因接受更年期激素疗法的女性乳腺癌风险增加而被叫停。2003年的记忆研究发现，65岁以上开始激素疗法的女性患痴呆的风险几乎翻倍，Manson说，但在女性健康倡议中，50到55岁开始激素疗法的女性在认知方面没有不良影响。2015年的克罗诺斯早期雌激素预防研究也得出了类似结果，该研究同样由Manson领导。

“关键的剩余问题是，更早开始激素疗法，尤其是在更年期过渡期间有严重潮热、夜间出汗和睡眠障碍的女性，是否可以改善认知功能并降低阿尔茨海默病的风险，”Manson说。

这两篇《科学进展》的文章正是针对这些问题展开研究。

其中一项研究分析了268名女性的尸检数据，这些女性在去世前每年都会进行认知测试，研究人员观察了她们进入更年期的年龄和激素疗法的历史，以了解这些因素如何与β-淀粉样蛋白和tau蛋白相关联，这两种神经毒素可能导致阿尔茨海默病和痴呆。

研究作者、多伦多大学康复科学研究所的博士生Madeline Wood Alexander指出，女性通常在50岁左右进入更年期，此时正是阿尔茨海默病病理在大脑中首次发展的时期。先前的研究表明，从绝经前到绝经后，女性对阿尔茨海默病相关变化的脆弱性增加。

关键因素是雌激素及其在帮助大脑突触传递信号中的作用。绝经后，雌激素水平下降，除非激素疗法恢复其水平。

“虽然更年期可能是女性阿尔茨海默病风险的重要因素，但较早进入更年期似乎会增加女性的风险，”Alexander说。“目前还没有研究探讨更年期如何影响突触与阿尔茨海默病之间的联系。”

她的研究发现，报告在接受激素疗法的早期绝经女性中，与未接受激素治疗的相似女性相比，tau缠结和认知衰退相关的突触脆弱性较低。对于β-淀粉样斑块，另一种痴呆标志物，则未发现显著关联。

“这些发现突显了女性特定因素在阿尔茨海默病中的重要性，并强调了我们需要考虑激素在理解为什么女性患病风险更高的原因中的作用，”Alexander强调，这些结果显示的是相关性而非因果关系。“更年期过渡期可能是一个重要的关键，有助于我们揭开阿尔茨海默病的生物学机制，这是促进所有人大脑健康的知识。”

另一项关于痴呆的研究则探讨了不同年龄段的更年期激素疗法如何影响阿尔茨海默病的风险。研究人员将51至89岁的女性分为两组：一组73人平均接受了14年的激素治疗，另一组73人未接受激素治疗。他们的大脑通过PET扫描监测了3.5年内tau缠结的增长和4.5年内β-淀粉样蛋白沉积的增长。

科学家们发现，70岁以上的接受激素治疗的女性大脑中tau积累更多。而这个年龄段未接受激素治疗的女性则没有表现出相同的tau增加。

两组之间β-淀粉样蛋白的量没有显著差异。Manson说，越来越多的证据表明，女性对tau而不是β-淀粉样蛋白的更高脆弱性可能促成了她们较高的阿尔茨海默病风险。鉴于未来阿尔茨海默病的负担，进一步研究早期开始激素治疗是否能减轻这种超额风险是有必要的。

“更年期激素疗法对阿尔茨海默病病理的影响似乎主要针对tau蛋白，”研究作者、马萨诸塞州总医院神经病学讲师Gillian Coughlan在媒体简报中表示。“这些发现与当前关于更年期和激素疗法使用的治疗指南一致。”

当前指南建议，只有在更年期开始后的10年内才使用激素疗法。Coughlan说，这项研究的结果总体上与女性健康倡议试验的结果一致。

“这两篇论文进一步证明，对于更年期激素疗法来说，时机至关重要，‘关键窗口假说’不仅适用于心脏病，也适用于认知功能和阿尔茨海默病，”Manson说，她也是波士顿布里格姆妇女医院预防医学部门的负责人。“早期开始激素治疗是否有助于减轻这种超额风险是一个引人注目且紧迫的问题。”

哥伦比亚大学瓦杰洛斯医学院神经心理学助理教授Justina Avila-Rieger表示，这些研究很有价值，但还需要更多关于疗法持续时间、剂量和配方的信息，以及其他生殖历史因素和社会/人口统计因素的互动信息。

“我认为，为了向前推进，我们需要超越群体间的关联，开始提出更多的机制性问题，”她在给STAT的电子邮件中说。“探讨‘为什么’（例如，为什么有些女性会提前自发进入更年期？生物和社会驱动因素是什么？）。这类问题将使我们更接近于理解何时以及如何干预。”

Avila-Rieger还呼吁更具代表性的队列来确定保护少数族裔女性认知功能的策略，因为她们比白人女性更容易经历认知衰退和痴呆。此外，高社会经济地位的女性更有可能使用激素疗法，医生也更有可能向白人女性推荐激素疗法，而不是黑人和拉丁裔女性。

在更基础的层面上，《科学进展》特刊中的一项小鼠研究探索了与衰老相关的另一个变化：老年雌性小鼠“沉默”的X染色体上基因的激活。当这些基因被产生时，它们放大了活性X染色体，最终改善了老年雌性和雄性小鼠的记忆和认知。

加州大学旧金山分校衰老和神经退行性疾病教授Dena Dubal说，在老年小鼠中，性染色体不仅有助于延长寿命，还能改善认知。给雄性小鼠添加第二个X染色体可以改善其认知，而从雌性小鼠中移除一个X染色体则会恶化其认知。

“我们惊讶地发现，在雌性大脑的一个非常重要的学习和记忆区域，衰老激活了那个沉默的X染色体，”她说。“女性大脑的生物钟比男性的要慢一点。如果我们能够理解是什么让女性更能抵抗典型的大脑衰老，这将揭示新的药物靶点，为女性健康、男性健康乃至整个人类健康提供新的途径。”

科学家们普遍认为，专门针对女性的研究不仅对她们的健康非常重要，而且对所有人也有广泛影响。

“我们必须停止将女性健康等同于仅生殖健康和生育能力。性别和性别差异会影响所有健康状况的风险、症状表现和治疗反应，”Graham说，她提到了神经系统疾病、心血管疾病和自身免疫疾病。“归根结底，考虑到科学和医疗保健中的性别和性别差异不是一种意识形态，而是简单的科学和最佳实践，我们都将从中受益。”

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