益生菌补充可预防压力导致的空间学习障碍并增强环境丰富化的效果

益生菌是活的微生物，能够提供健康益处，影响微生物群落-脑轴。益生菌可以通过调节微生物群落微生物群、减少炎症和产生神经活性物质来改善认知功能，包括学习和记忆。这项研究考察了益生菌补充对慢性压力或环境丰富化（EE）处理后的认知功能和大脑生理的影响。从6个月大开始，大鼠接受益生菌或对照饮食三个月。随后，它们被随机分配到不可预测的压力组或EE组进行为期六周的实验，同时设有一个对照笼组。结果显示，益生菌补充可以防止慢性压力引起的空问记忆障碍，并在与EE结合时增强学习能力。这些行为改善与微生物群落微生物组多样性的增加相关。在蓝斑中，压力组的微胶质标记物Iba-1水平高于EE组，而益生菌逆转了这一现象。通过白蛋白水平观察到压力组和EE组之间的血脑屏障完整性存在差异。EE组海马区酪氨酸羟化酶水平较高。益生菌补充、慢性压力和环境丰富化的相互作用为提高认知功能和大脑健康提供了有希望的领域。

1 引言

慢性压力对学习和行为产生负面影响，增加了患年龄相关疾病的风险，如阿尔茨海默病（AD），并通过破坏认知过程、愈合机制、应对能力和整体生活质量来实现（Polsky等，2022；Sotiropoulos等，2011；Torraville等，2023）。神经生物学应激反应的激活，如交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活，导致更高的发病率和死亡率，突显了慢性压力对健康和衰老的深远影响（Schneiderman等，2005；Shields和Slavich，2017）。

蓝斑（LC）-去甲肾上腺素系统在应激相关疾病中起着关键作用，其失调会对健康和认知产生负面影响（Suárez-Pereira等，2022）。去甲肾上腺素神经元投射到下丘脑和参与学习和记忆的关键结构，因此，压力引起的LC健康和去甲肾上腺素释放的变化会显著损害大脑功能（Wang等，2017）。此外，应激激素通过糖皮质激素受体损害海马功能，影响各种类型的记忆（Lupien等，2018）。慢性压力还扰乱了小胶质细胞的功能，可能损害大脑稳态并导致焦虑表型（Chen等，2024）。

相比之下，环境丰富化（EE）通过提供认知、感觉和运动刺激来促进认知健康和恢复力，从而增强大脑的可塑性和认知储备（Mandolesi等，2017；Torraville等，2023）。EE促进了神经生物学适应，如改善学习和记忆、增加神经营养因子、增强海马神经发生和改善突触连接（Mora等，2007；Van Praag等，2000；Segovia等，2009；Leggio等，2005），这些共同强化了大脑对年龄相关的认知衰退和神经退行性疾病的抵抗力（Rolland等，2008；Marx，2005）。

新兴的研究强调了微生物群落微生物群与压力之间的相互作用。微生物群落微生物群由胃微生物群落中的数万亿微生物组成，在营养代谢、免疫调节和整体健康方面发挥着关键作用（Thursby和Juge，2017）。维持平衡的微生物群落微生物群对健康至关重要，因为失衡（称为微生物失调）会导致炎症和加速衰老（Thevaranjan等，2017）。压力通过影响胃肠运动、增加微生物群落通透性和影响微生物生长来改变微生物群落微生物群的组成和功能（Ulrich-Lai和Herman，2009；Van Wijck等，2012；Galley和Bailey，2014）。

益生菌是有益健康的活微生物，因其潜在的调节微生物群落微生物群组成、增强微生物群落健康和提高免疫力而受到关注（Liu等，2021）。乳杆菌属和双歧杆菌属物种广泛研究，具有减轻压力、增强胃肠屏障和抗炎作用，可能也会影响与压力韧性和认知功能相关的神经生物学途径（Arseneault-Bréard等，2012；Moya-Pérez等，2017；Liu等，2020），尽管具体机制尚不清楚。

我们的研究调查了益生菌补充是否可以改变大脑对慢性压力的反应，并放大EE对认知和大脑健康的积极影响。通过探索这些相互作用，我们旨在揭示益生菌如何缓解压力引起的效应，并增强认知韧性和整体大脑健康。

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