科学家发现开启结肠癌发展的表观遗传学关键

科学家们发现，一种名为高迁移率族蛋白A1（HMGA1）的基因可能是引发结肠癌发展的关键因素，这一研究由约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心、约翰霍普金斯大学医学院、病理学系和细胞工程研究所的研究人员领导。

这项发表于《临床研究杂志》的研究，可能提供了一块缺失的拼图，解释了为什么微生物群落微生物群的变化与美国结肠癌发病率上升有关，尤其是在年轻人中。

之前的研究发现，在患有结肠癌的患者肿瘤中，HMGA1基因表达水平较高，但科学家们并不清楚HMGA1在此过程中的具体作用。约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的医学、病理学和肿瘤学教授琳达·雷斯尔博士及其同事证明，HMGA1有助于激活携带腺瘤性息肉病（APC）基因突变的小鼠体内的一系列肿瘤促进基因网络。APC基因于1991年由基梅尔癌症中心研究人员发现，其突变发生在超过90%的结直肠肿瘤中。

“HMGA1就像一把分子‘钥匙’，它‘打开’基因组的某些区域，激活突变结肠细胞中的干细胞基因，从而推动肿瘤的发展和进展。”雷斯尔博士解释道。

“该基因编码的HMGA1蛋白是一种所谓的‘表观遗传调节因子’，意味着它可以调节我们基因组的结构，打开或关闭不同的区域以激活或抑制基因表达。表观遗传调节因子会根据许多不同的因素改变基因表达，如突变、生长因子信号、炎症、感染和其他环境线索。”

现代饮食中富含超加工食品导致的慢性微生物群落炎症，已被与更高的结肠癌风险联系在一起，这可能解释了为什么更多年轻人患上这种疾病。为了确定从微生物群落炎症到结肠癌的早期步骤，雷斯尔及其团队研究了两个具有APC突变的小鼠模型，这是人类中最常见的结肠癌相关突变。

第一种小鼠模型由共同作者辛西娅·西尔斯博士开发，她是布隆伯格-基梅尔免疫治疗学教授，约翰霍普金斯大学医学院的医学和肿瘤学教授，同时也是约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的分子微生物学和免疫学教授。这种小鼠模型携带一个APC基因突变副本，并且微生物群落内充满了在结肠癌患者中发现的一种炎症性细菌，提供了一个独特的系统来研究潜在的基因-环境相互作用。

第二种小鼠模型由共同作者埃里克·费尔博士开发，他是密歇根大学罗格尔癌症中心主任。这种小鼠模型携带两个APC基因突变副本，提供了一个仅由遗传因素驱动的结肠癌潜在模型。

通常情况下，这两种小鼠模型都会发展出严重的结肠肿瘤。然而，当雷斯尔及其同事敲除小鼠的一个HMGA1基因副本时，肿瘤数量减少，小鼠存活时间延长。“这一结果令人鼓舞，因为它表明如果我们能阻断HMGA1功能的50%，就可以显著影响肿瘤发展，而不会对小鼠产生任何不良健康影响。”她表示。事实上，只有一个HMGA1基因副本的小鼠寿命正常。

接下来，他们使用单细胞基因测序技术，试图确定为什么减少HMGA1具有抗肿瘤效果。他们发现，HMGA1激活了通常在结肠干细胞中活跃的基因，导致突变结肠干细胞的扩增和肿瘤发展。

结肠干细胞通常负责修复和完全替换人体结肠的内衬，这是一个每几天发生一次、对生命至关重要的过程。然而，在携带APC突变的动物中激活干细胞基因会导致突变细胞增殖并生成肿瘤。初步结果还表明，高水平的HMGA1可能使突变肿瘤细胞逃避免疫细胞的检测，阻止抗肿瘤免疫反应，尽管还需要进一步研究来确认这一点。

使用一种称为转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）的新技术，雷斯尔及其团队发现，HMGA1通过“打开”通常被隐藏的基因组区域发挥作用。“通过打开基因组区域，HMGA1允许其他蛋白质跳上DNA并以不受控制的方式激活干细胞基因表达。”雷斯尔说。其中一个被HMGA1激活的基因是ASCL2，该基因在另一项研究中与早发性结肠癌相关。“这特别有趣，因为它可能有助于解释为什么我们在年轻人中看到更多的结肠癌。”她解释道。

研究团队在检查结肠癌患者的样本时确认，他们的发现也适用于人类结肠癌，发现高水平的HMGA1和大多数在小鼠模型中活跃的干细胞基因。

“现在我们知道HMGA1正在推动结肠肿瘤的发展，百万美元的问题是如何在治疗中阻断它？”雷斯尔说。“我们非常有兴趣开发阻断HMGA1并刺激免疫系统攻击肿瘤的疗法。”

她和她的同事们目前正在测试阻断HMGA1及其激活的干细胞基因的方法，作为一种潜在的结肠癌治疗方法。他们还在研究HMGA1在其他癌症中的作用，包括血液和胰腺癌症，这些癌症中也存在升高的HMGA1水平。“我们的发现不仅可能与结肠肿瘤相关，而且可能与广泛的人类癌症谱系相关。”她表示。

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