抗衰老注射剂——它们能恢复老鼠青春，但对人类有效吗？

在美国田纳西州孟菲斯市的圣犹大儿童研究医院正在进行一项不寻常的临床试验，如果成功，可能会对广泛的与年龄相关的慢性疾病产生深远影响。乍一看，儿童癌症幸存者似乎是一个不寻常的老化研究对象，但正如圣犹大儿童癌症幸存者研究的主要研究员Greg Armstrong解释的那样，我们现在知道他们代表了一群异常快速老化的人群。

虽然现代化疗和放疗在治愈儿童癌症方面变得越来越高效，但这对孩子们的身体造成了巨大的损害，这种损害在他们中年时更为明显。

“这些孩子中有85%会战胜癌症，但这是有代价的胜利，”Armstrong说。“我们知道他们的寿命会缩短。他们通常会在年轻时因心脏病、中风或继发性癌症等慢性病而早逝，这些疾病比一般人出现得更早。我们大约十年前发现，这是因为他们的身体老化速度远超他们的实际年龄。”

这种老化不仅体现在生物学上，还体现在身体虚弱上。当圣犹大医院的物理治疗师和临床流行病学家Kirsten Ness评估了一组24至41岁的儿童癌症幸存者时，她注意到他们在心脏功能、灵活性、呼吸能力和活动范围方面看起来像几十年前的人。

“我们发现，到了30岁，他们的生理脆弱性类似于七八十岁的人，而且情况还在恶化，”Ness说。

“僵尸细胞”

造成这一现象的原因是细胞衰老，即细胞停止正常分裂，而是滞留在体内，拒绝死亡。由于这种特性，衰老细胞有时被称为“僵尸细胞”，现在被认为是衰老的驱动力和标志。随着年龄的增长，我们的身体会积累越来越多的损伤，导致体内许多细胞更容易变成衰老细胞。

对于儿童癌症幸存者来说，早期接受如此激进的治疗似乎使他们体内积累了异常大量的衰老细胞，这通常需要数十年才能累积。Ness解释说，这不仅会导致功能丧失和疾病风险增加，因为衰老细胞不再发挥正常功能。衰老细胞还会产生一系列炎症分子，称为衰老相关分泌表型（SASP）。

“如果我们查看儿童癌症幸存者的数据，可以看到他们存在低级别炎症，”Ness说。“因此他们感觉不好，也不愿意多动。”

过去十年中，人们对一类名为senolytics的药物的兴趣逐渐增长，因为研究表明它们可以在小鼠体内清除衰老细胞，通过关闭某些途径使这些细胞自我毁灭。最常研究的senolytics之一是一种化疗药物达沙替尼，其他还包括天然化学物质槲皮素和漆黄素，这些成分存在于各种水果和蔬菜中。

现在，Armstrong正在领导一项针对50-60名表现出虚弱迹象的儿童癌症幸存者的试验，这些幸存者的血液中含有表明存在大量衰老细胞的标记物。平均年龄约40岁的参与者将口服达沙替尼和槲皮素或漆黄素，以观察其在六个月内能否改善他们的身体功能。这些个体随后每五年跟踪一次，以评估该治疗是否可以帮助延长他们的预期寿命。

对于全球各地的老化研究人员而言，这些数据代表着senolytics可能有一天用于延长所有老年人健康寿命的第一步。

senolytics的未来

在9月份的英国衰老研究学会会议上，维也纳卢德维希·玻尔兹曼创伤研究所主任Johannes Grillari在一群感兴趣的衰老学家中讨论了senolytics的未来。

正如Grillari所解释的，科学家们继续评估这些药物的长期安全性，主要是在晚期疾病患者中进行试验，因为衰老细胞的积累被认为是一个重要因素。

“这都是关于风险与收益的比例，如果你考虑给健康个体使用这些药物，那么风险必须接近于零，”Grillari说。“但这些细胞似乎是每一种与年龄相关疾病的共同因素：心血管疾病、神经退行性疾病、肌肉骨骼疾病、肺纤维化、慢性肾病等等。如果我们使用senolytics，我们会看到炎症消失，周围组织的再生能力得到恢复——至少在小鼠身上是这样。”

基于数十项预临床研究，其中小鼠被诱导发展各种慢性疾病，然后被治愈，senolytics现在开始进入人体试验阶段。目前的数据有限，但正在进行临床试验，以观察达沙替尼和槲皮素是否可以调节阿尔茨海默病早期患者的疾病进展，而这种组合此前已被证明可以减轻慢性肺病患者的一些身体功能障碍。

Grillari——同时也是Rockfish Bio公司的联合创始人，该公司开发了自己的senolytics——现在希望在其他疾病状态下启动试验，以及使用该公司的senolytics尝试恢复老年捐赠者的器官活力。尽管NHS表示成为器官捐赠者没有年龄限制，但之前的研究表明，60岁以上捐赠者的器官接受者往往结果较差，因为器官更容易受损，排斥率也更高。

“有一项2000年代的研究显示，人体移植器官中衰老细胞越多，移植结果越差，”Grillari说。“因为衰老细胞具有促炎作用，它们攻击受者的免疫系统，并更频繁地攻击供体器官。希望是senolytics可以帮助，因为肾脏移植器官非常稀缺。”

所有这些都将提供更多关于各种senolytics的安全性和有效性的数据，而许多研究继续关注其在相对年轻但患有晚期疾病的人群中的潜在益处。荷兰政府机构正在资助一项试验，其中达沙替尼和槲皮素将提供给18-65岁患有非酒精性脂肪肝病的患者，这是一种由饮食引起的慢性疾病，衰老细胞被认为驱动了整个器官的纤维化或瘢痕形成，从而影响其功能。根据领导这项试验的胃肠病学和肝病学医生Stijn Meijnikman的说法，希望是清除这些细胞可以让肝脏自我修复。

一些衰老细胞对我们的身体是有益的。清除一切可能会带来负面的长期后果

“在小鼠中，我们看到清除衰老细胞后，纤维化消失了，”Meijnikman说。“所以我们正在寻找人类中类似的迹象。这是一个很短的试验，但我们希望短暂干扰让衰老细胞持续存在的途径能够让免疫系统清理它们。”

长寿科学家和投资者社区对这些药物最终是否能在中年或晚年逆转一些衰老迹象并可能延长人类寿命感到好奇。

“越来越多的人熟悉衰老细胞的概念，以及如何可能积极影响它，”Longevity Investors创始人Marc Bernegger说。

爆款药物？

看着Grillari在我们的Teams通话中展示的一张照片，很容易理解兴奋之情。这张照片显示了一只34个月大的老老鼠——相当于人类90岁——毛发稀疏变灰。“就像我们一样，它们在变老时也会出现秃斑，”Grillari笑着说。

在另一张照片中，经过senolytics治疗后，同一只老鼠显得明显年轻。它的毛发重新长了出来，恢复了原来的色素。如果这种药物在人类身上也能达到类似效果，那无疑将成为一款爆款药物。

但许多人敦促谨慎。东京顺天堂大学的Minamino Tohru指出，一些衰老细胞对我们的身体有益，在关键生理功能如伤口愈合中发挥重要作用。简单地清除一切可能会带来负面的长期后果。

Minamino认为他可能找到了答案。2021年，他和他的同事们推出了一种“抗衰老疫苗”，使用一种叫做GPNMB的蛋白质选择性地清除引发炎症的衰老细胞。“我们试图专门针对坏家伙，”他说。

再次在小鼠中，这被证明非常有效，接受疫苗的老年小鼠显示出较少的功能障碍，寿命显著延长。Minamino现在希望将其开发成RNA疫苗，类似于新冠疫苗，训练免疫系统清除炎症衰老细胞，并可用于阿尔茨海默病、慢性肺病或虚弱患者。

“目前的一个挑战是我们没有特别好的工具来估计人体内衰老细胞的数量以及治疗后这种变化的程度，”Minamino说。“但如果我们可以开发更好的成像系统来测量这些细胞的积累，可以想象未来这将成为年度体检的一部分。”

然而，研究人员警告说，衰老细胞只是衰老谜题中的一块。正如Meijnikman指出的，当我问他senolytics是否可以用来恢复80岁老人的肝脏，这些肝脏因数十年的酗酒或不良饮食而受损时，这不仅仅是清除衰老细胞的问题。

“你的身体仍然需要有再生的能力，”他说。“还有一个开放的问题是，如果我们清除了衰老细胞，但没有新的细胞来替代它们，因为干细胞已经不再工作了。我们将朝着这个方向前进，治疗越来越多的老年人，但现在我们需要更多证据表明senolytics在人类身上真的有效。”

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