肠道细菌将胆汁酸转化为抗癌盟友

根据威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项临床前研究，人体微生物群落中天然存在的细菌（称为微生物群落微生物群）可以将胆固醇衍生的胆汁酸转化为强大的代谢物，通过阻断雄激素信号通路来增强抗肿瘤免疫。该研究于4月15日发表在《细胞》杂志上。

“我对我们的发现感到非常惊讶。据我所知，此前没有人发现像这些胆汁酸这样的分子能够以这种方式与雄激素受体相互作用，”该研究的共同资深作者、威尔康奈尔医学院胃肠病学和肝病学分部的免疫学副教授、吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所科学家郭春俊博士说。郭博士实验室的前博士后研究员金文兵博士和现任博士后研究员肖磊博士是该研究的共同第一作者。

威尔康奈尔医学院吉尔·罗伯茨研究所和弗里德曼营养与炎症中心的主任、迈克尔·科尔斯免疫学教授大卫·阿蒂斯博士，以及威尔康奈尔医学院免疫学助理教授尼古拉斯·柯林斯博士也是该研究的共同资深作者。

初级胆汁酸由肝脏产生并释放到微生物群落中，在那里各种细菌群合作修改其化学结构。研究人员怀疑这些微生物群落微生物的修饰可能会影响胆汁酸的功能及其与人类信号通路的相互作用。为了验证这一想法，研究者着手探索细菌对胆汁酸的全部修饰，并了解这些变化如何影响其生物学功能。

事实证明，微生物群落细菌具有显著的潜力来转化胆汁酸。“我们发现了超过五十种由微生物修饰的胆汁酸分子——其中许多以前从未被鉴定过，”同时也是威尔康奈尔医学院代谢健康哈尔沃森家族研究学者的郭博士说。

这些新发现的结构可能会带来新的生物学见解——尤其是它们如何与感知胆汁酸的人类受体相互作用。鉴于胆汁酸与性激素如睾酮和雌激素具有相同的甾体骨架，这种结构上的相似性引起了研究人员的一个有趣问题：这些微生物修饰的胆汁酸是否也能与体内的性激素受体相互作用？“当时这似乎是一个疯狂的想法，”郭博士说。

令人惊讶的是，答案似乎是肯定的。当研究人员测试他们发现的56种改变的胆汁酸时，他们发现有一种能拮抗雄激素受体——一种与性激素相互作用以调节人体发育多个方面的分子。当他们测试另外44种之前已表征的微生物修饰胆汁酸时，团队又发现了三种具有类似作用的胆汁酸。这一意外发现引发了团队的新问题：哪些特定细胞受到改变的胆汁酸的影响——以及这些修饰的分子可能影响哪些生物学功能。

除了在发育中的作用外，雄激素受体还存在于某些免疫细胞中，包括CD8 T细胞。先前的研究表明，阻断该受体可以增强这些免疫细胞对抗肿瘤的能力。研究者想知道这些胆汁酸是否可以通过结合并失活雄激素受体来复制这种效果。为了验证这个想法，他们用这些化合物治疗了患有膀胱癌的小鼠——观察到了强烈的抗肿瘤反应。进一步分析显示，这些修饰的胆汁酸特别增强了T细胞的活性——这是最擅长杀死癌细胞的免疫细胞。

“我们的结果表明，这些改变的胆汁酸通过增强T细胞在肿瘤内的存活能力和破坏癌细胞的能力来帮助缩小肿瘤。”威尔康奈尔医学院免疫学助理教授尼古拉斯·柯林斯博士说。

这项研究强调了人类宿主与其微生物群落微生物群之间深刻且不断发展的伙伴关系，强调了在未来癌症治疗设计中整合微生物活动的重要性。大卫·阿蒂斯博士说：“这也展示了多学科合作在推动微生物组科学向更深入理解宿主-微生物相互作用方面的作用。”

这一发现为增强肿瘤杀伤免疫反应开辟了令人兴奋的新可能性。潜在的方法包括在治疗前引入目标微生物群落微生物给癌症患者，或直接将这些抗肿瘤胆汁酸作为治疗的一部分。尽管这些化合物仍需在人类身上进行测试，但研究团队乐观地认为，胆汁酸最终可能成为有效癌症疗法的关键组成部分——尤其是在与现有治疗方法结合使用时，会产生更强大的效果。

然而，仍然存在一些重要问题。例如，饮食——已知会影响微生物群组成——如何影响这些胆汁酸的生产？除了抗肿瘤特性外，这些阻断雄激素受体的胆汁酸在健康个体中可能有哪些生理效应？目前，研究团队正在利用先进的基因工程技术精确控制这些有益分子的合成和释放，旨在了解这些由微生物产生的阻断雄激素的胆汁酸在宿主体内引发的更广泛的生理影响。

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