一种实验药物使人们体重减轻23%，但仍被视为失望

自2017年Ozempic获得批准用于治疗2型糖尿病以来，诺和诺德和礼来一直在竞相推出更新、更有效的药物，以加速糖尿病和减肥效果，这些药物属于GLP-1受体激动剂类。

诺和诺德最新的减肥尝试是一种名为CagriSema的组合药物，在周五报告的晚期临床试验结果中，该药物达到了目前获批药物的标准，但并未明显超过其表现。

CagriSema将Ozempic和减肥药Wegovy中的成分semaglutide与另一种药物cagrilintide结合在一起。为期68周的研究显示，使用CagriSema的参与者体重减轻了约23%，而单独使用cagrilintide的参与者体重减轻了12%，单独使用semaglutide的参与者体重减轻了16%，而安慰剂组的参与者体重仅减轻了2.3%。

这意味着研究达到了其主要目标，但密切关注减肥药物竞赛的人士原本希望CagriSema的平均减重效果至少达到25%，这将为已经因GLP-1药物而彻底改变的领域设定新的标准。

礼来的Zepbound于2023年11月获得批准，作为印第安纳州制药巨头对诺和诺德Wegovy的回答，在其三期试验中最高剂量组72周后的平均体重减轻为21%。另一项礼来的实验药物retatrutide在中期研究中仅48周就显示出24%的体重减轻。

“我们对CagriSema的减重效果感到鼓舞，它在单药治疗中优于semaglutide和cagrilintide，”诺和诺德开发执行副总裁Martin Holst Lange在公司新闻发布会上表示。他表示，诺和诺德将利用试验中的见解“进一步探索CagriSema的额外减重潜力。”

周五早盘交易中，由于这一消息，诺和诺德的股价下跌了约19%，导致丹麦制药巨头的市值蒸发了数百亿美元。

CagriSema的副作用似乎与其他GLP-1类药物相似；公司表示最常见的副作用是胃微生物群落问题，其中“绝大多数”是轻度到中度，并随着时间的推移消失。然而，只有略多于一半的参与者达到了药物的最高剂量，这引发了一些人质疑该组合在高剂量下是否同样耐受。

诺和诺德表示，预计将于2025年上半年公布该药物在2型糖尿病患者中的第二项三期试验结果。

周五报告的研究，诺和诺德称之为REDEFINE 1，招募了患有肥胖或超重并至少有一种健康状况的人群——这是Wegovy和Zepbound获准用于减肥的同一群体。参与者的平均起始体重为106.9公斤，约合236磅。

医学上的“军备竞赛”

诺和诺德的Ozempic和Wegovy基于活性成分semaglutide，这种成分模仿对胰岛素分泌、消化和食欲重要的激素GLP-1。Wegovy于2021年获得FDA批准，此前的一项68周临床试验显示，它帮助人们平均体重减轻了约15%。

礼来随后推出了Mounjaro和Zepbound，分别于2022年和2023年获得批准，用于治疗糖尿病和减肥。它们使用活性成分tirzepatide，不仅模仿GLP-1，还模仿另一种激素GIP，以增强效果。

12月初的一项由礼来赞助的头对头试验进一步证实了之前研究的结果，即Zepbound在72周内的平均体重减轻大于Wegovy——分别为20%和约14%。

“有些人将其描述为礼来和诺和诺德之间的军备竞赛，”礼来首席科学官Daniel Skovronsky在11月接受CNN采访时说。“我不喜欢这些词，因为这是一场健康竞赛；我们在竞争的推动下不断改进药物，以造福患者。”

这场竞争也给制药公司及其投资者带来了好处；礼来的市值现在超过7000亿美元，过去五年增长了五倍，GLP-1药物每年带来数十亿美元的收入。诺和诺德的股价在同一时期翻了三倍，达到3000多亿美元。

从业者指出，该领域的发展速度令人难以置信。

“我还记得当5%的体重减轻是我们的目标时，我们会对此感到满意，”加州大学圣地亚哥分校巴里特代谢研究所高级体重管理中心医学主任Eduardo Grunvald在接受CNN采访时表示，这次是在CagriSema结果发布前进行的采访。

耶鲁医学院的Jorge Moreno博士说，以前的一批减肥药物，如Qsymia（一种不属GLP-1类的较老药物组合）和早期的GLP-1药物liraglutide（品牌名为Saxenda），平均最大体重减轻为8%至11%。

“对于这些较老的药物，患者的期望是改善胆固醇、血糖水平或血压，”Moreno本周通过电子邮件告诉CNN。“2021年，semaglutide达到平均15%的体重减轻是具有革命性的，”他说，这改变了临床效益，从“改善”转变为“缓解”高血压、高脂血症和糖尿病等其他疾病。

Moreno和Grunvald指出，25%的体重减轻将达到减肥手术的效果。在诺和诺德的CagriSema试验中，40%的参与者确实减重了至少25%——但这还不足以将试验的整体平均结果提升到这一基准之上。

“五年前，如果你说‘诺和诺德将有一种新药，40%的人将减重25%，但在2024年这将相当令人失望’，我们会说‘你是不是在做梦？’”多伦多大学GLP-1研究的先驱Daniel Drucker博士在接受CNN采访时说。

Drucker周五告诉CNN，比体重减轻更重要的是GLP-1药物在研究中显示出的健康益处，“包括减少代谢性肝病、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、心脏病和中风”，这些益处“似乎并不完全依赖于体重减轻”。

即使下一代药物显示出更高的体重减轻程度，Drucker说，也需要几年时间才能证明它们对其他结果（如上述情况）的益处，这些结果可能对患者和医生更有意义。

通过组合药物竞争

通过CagriSema，诺和诺德除了GLP-1外还针对另一种激素amylin。礼来的retatrutide在tirzepatide的基础上增加了另一种激素靶点glucagon——因此得名“三G”。

另一家制药公司Amgen采取了不同的方法，阻断GIP而不是激活它，如tirzepatide所做的那样；其药物MariTide在11月报告的中期试验结果中，一年内平均体重减轻约为20%。

该药物设计为注射频率低于Wegovy和Zepbound——每月一次或更少，而当前药物每周注射一次。尽管如此，结果还是让投资者担心它无法赶上竞争对手，导致Amgen的股价下跌。

“这表明该领域的进展有多快，期望值也在迅速提高，”Drucker说。

Grunvald表示，他期待看到CagriSema对身体成分的影响，即肌肉与脂肪的比例，因为“有一些数据表明amylin激活可能会减少肌肉质量损失。”诺和诺德在周五的新闻发布会上只报告了研究的初步结果；通常情况下，公司会在同行评审的医学期刊上发布更详细的结果。

Drucker指出，amylin在动物研究中显示出可以保留瘦肉量的信号——这是关于GLP-1药物的一个关键问题，但他质疑这一结果是否会在人体研究中得到验证。

但他指出，另一种激素glucagon，这是礼来retatrutide的第三个添加成分，“非常擅长清除肝脏中的脂肪”，因此可能特别有助于患有代谢性肝病的人。

“故事的下一个非常重要的章节，一旦我们超越了体重减轻，将是说，‘好吧，每种药物的独特特性是什么，这是否带来了独特的益处？’”Drucker说。

但他也强调，了解这些药物是否影响安全性也很重要。

“GLP-1药物本身有非常强大的安全记录，”Drucker说，“但每次我们添加一些东西，我们都是重新开始。”

即使是仅针对一种激素GLP-1，也已经带来了变革。

“多年来，我们一直认为这只是意志力的问题，比如某个人超重是因为他们无法停止进食，”路易斯安那州奥克斯纳健康中心的家庭医生Clayton Runfalo博士说。

Runfalo说，过去几十年对这些激素的更好理解改变了这一点。现在他将GLP-1药物视为工具，与行为改变一起，这些工具“对于我们帮助人们变得更健康真的非常好。”

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