研究提出治疗脆性X综合征的新分子策略

基于超过二十年的研究，麻省理工学院（MIT）皮考尔学习与记忆研究所（Picower Institute for Learning and Memory）的神经科学家们报告了一种新的治疗脆性X综合征的方法。脆性X综合征是最常见的遗传性自闭症谱系障碍。研究人员表明，通过增强一种新型的神经递质信号传导，可以在脆性X综合征的小鼠模型中减少其病理特征和症状。

新方法描述于《细胞报告》（Cell Reports），通过靶向“NMDA”受体的一个特定分子亚基，该团队发现它在神经元如何合成蛋白质以调节它们与其他神经元之间的连接（即“突触”）方面起着关键作用。

科学家们在脆性X综合征的小鼠模型中发现，增加受体的活性使海马区的神经元增加了抑制过度蛋白质合成的分子信号传导，从而带来了其他关键的改善。

研究背景

“这项研究最令我满意的一点是，各个部分完美地契合了之前的发现，”研究高级作者、MIT脑与认知科学系皮考尔教授马克·贝尔（Mark Bear）说。前博士后斯蒂芬妮·巴恩斯（Stephanie Barnes），现为格拉斯哥大学讲师，是该研究的第一作者。

贝尔实验室研究神经元如何不断编辑它们的电路连接，这一过程称为“突触可塑性”，科学家们认为这是大脑适应经验以及形成和处理记忆的基础。

这些研究导致了两项发现，为最新进展奠定了基础。2011年，贝尔实验室发现脆性X综合征和另一种自闭症障碍——结节性硬化症（Tsc）代表了同一神经元中蛋白质合成的两个极端。脆性X综合征中有过多的蛋白质合成，而在结节性硬化症中则过少。

当实验室成员将脆性X综合征和结节性硬化症的小鼠进行杂交时，其后代健康状况良好，因为每种疾病突变的影响相互抵消。

最近，贝尔实验室发现了另一个二分法。从他们90年代的开创性工作已经知道，NMDA受体中钙离子的流动可以触发一种称为“长期抑制”（LTD）的突触可塑性形式。

但在2020年，他们发现受体的另一种不需要离子流动的信号传导模式改变了神经元中的蛋白质合成，并导致树突棘结构的物理缩小。

对于贝尔和巴恩斯来说，这些研究提出了一个前景：如果他们能够确定NMDA受体如何影响蛋白质合成，他们可能会发现一种新的机制，可以通过这种机制来治疗脆性X综合征（或许还有结节性硬化症）的病理和症状。

这将是补充贝尔实验室正在进行的工作的重要进展，即通过另一种名为mGluR5的受体纠正脆性X综合征的蛋白质合成水平。

受体剖析

在新研究中，贝尔和巴恩斯的团队决定利用非离子效应引起的棘结构缩小作为读数，以剖析NMDARs如何在海马神经元中信号传导蛋白质合成以实现突触可塑性。

他们假设，离子效应对突触功能和非离子效应对棘结构的影响可能源于NMDA受体的两个不同成分：“亚基”称为GluN2A和GluN2B。

为了验证这一点，他们使用基因操作敲除了每个亚基。结果发现，敲除“2A”或“2B”都可以消除LTD，但只有敲除2B会影响棘大小。进一步实验表明，2A和2B都是LTD所必需的，但棘结构的缩小仅依赖于2B亚基。

接下来的任务是解决2B亚基如何信号传导棘结构缩小的问题。一个有希望的可能性是亚基的一部分，称为“羧基末端域”（CTD）。因此，在新实验中，贝尔和巴恩斯利用爱丁堡大学研究人员设计的一种转基因小鼠，使2A和2B的CTD可以互换。

一个重要的结果是，当2B亚基缺乏其正常的CTD时，对棘结构的影响消失了。这一结果确认了2B亚基通过其CTD信号传导棘结构缩小。

另一个后果是替换2B亚基的CTD增加了类似于脆性X综合征的大量蛋白质合成。相反，增强2B亚基的非离子信号传导抑制了大量蛋白质合成，类似于结节性硬化症。

治疗脆性X综合征

综合这些发现，研究结果表明，增强2B亚基的信号传导可能像引入引起结节性硬化症的突变一样，挽救脆性X综合征的某些方面。

实际上，当科学家们在脆性X综合征模型小鼠中替换了NMDA受体2B亚基的CTD时，不仅纠正了过度的蛋白质合成，还纠正了改变的突触可塑性和增加的电兴奋性，这些都是该疾病的标志。

为了看看针对NMDA受体的治疗是否在脆性X综合征中有效，他们尝试了一种名为Glyx-13的实验药物。这种药物结合到NMDA受体的2B亚基以增强信号传导。研究人员发现，这种治疗也可以正常化蛋白质合成，并减少了脆性X小鼠的声音诱发癫痫发作。

基于实验室之前的另一项研究，研究团队现在假设，2B亚基CTD信号传导对脆性X小鼠的有益效果在于，它将蛋白质合成的平衡从短信使RNA（导致过度蛋白质合成）转向长信使RNA的低效率翻译。

贝尔表示，他不知道Glyx-13作为临床药物的前景如何，但他指出，有一些专门针对NMDA受体2B亚基的药物正在临床开发中。

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