研究揭示心房颤动的新遗传根源

两项由麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所及Mass General Brigham的研究人员领导的研究，大大扩展了已知的增加心房颤动（AF）风险的遗传变异数量。心房颤动是一种常见的心脏疾病，其特征是心跳不规则，可能导致中风和心力衰竭。

在一项发表于《自然遗传学》的研究中，研究人员分析了数十项大型遗传研究的结果，发现了超过350个与心房颤动风险相关的常见DNA变异，使该疾病的常见遗传风险因素数量翻了一番。

在另一项同样发表于《自然遗传学》的研究中，科学家们分析了数千名心房颤动患者的基因测序数据，确定了几个基因中的罕见变异，这些变异突显了心房颤动与心脏结构异常（即心肌病）之间的遗传联系。

科学家们表示，其中一些基因可能是心房颤动的根本原因，并且是新药开发的潜在靶点。这两项研究还提供了迄今为止对这种常见心律失常的遗传结构的最详细观察。

这两篇论文均来自Patrick Ellinor实验室，他是Broad研究所成员、心血管疾病倡议主任、哈佛医学院教授以及Mass General Brigham心脏和血管研究所执行主任。参与研究的主要Broad研究人员包括共同第一作者Carolina Roselli（负责常见变异的荟萃分析）以及Seung Hoan Choi和Sean Jurgens（负责测序数据中罕见变异的分析）。

“心房颤动是一种非常常见的疾病，但我们的药物治疗选择非常有限，因为我们对分子机制的理解仍然很初级，”Ellinor说，他同时也是一名心脏病专家。“这些研究为新的治疗开发提供了潜在的目标。”

心房颤动的见解

超过500万美国人患有心房颤动。目前的治疗方法主要集中在控制症状和避免危险并发症，而不是针对心律失常的分子起源。这些治疗方法包括使用抗凝血剂预防可能导致中风的血栓，以及手术来阻止心脏中的异常电信号。

“对于治疗心房颤动的需求很高，”Ellinor说，“但我们采用的是侵入性外科手术，这反映了我们缺乏有效的疗法。”

在过去二十年中，研究人员进行了全基因组关联研究，以识别增加心房颤动风险的常见DNA变化。这些努力已经发现了140多个与心房颤动风险相关的基因区域，但显然还有更多需要发现。

在一项新的研究中，AFGen联盟和Ellinor实验室的成员收集了来自全球68项研究的数据，涉及超过18万名心房颤动患者和近150万名无该疾病的人。他们的“荟萃分析”突出了350多个与心房颤动相关的基因组位点，使之前的总数翻了一番。

在近140个位点中，研究团队发现了与肌肉细胞收缩和通信以及心肌发育相关的基因。这些基因更有可能在心房心肌细胞中表达。此外，研究团队使用了一种新的多基因评分，计算出这些新基因可能对心房颤动风险的累积影响比之前发现的基因更强。

“这些发现巩固了我们对心房颤动常见变异的指纹认识，”Ellinor说。

在第二项研究中，Ellinor及其同事利用最近发布的基因组测序数据集，探索了可能对心房颤动风险有显著影响的罕见变异。与常见DNA变异相比，罕见变异更有可能直接导致细胞功能障碍。

他们收集了超过5万名心房颤动患者和27万多无该疾病的人的全基因组和全外显子测序数据，发现了四个从未与心房颤动相关联的基因中的遗传错拼：MYBPC3、LMNA、PKP2和KDM5B。他们还观察到CTNNA3基因的缺失和GATA4基因的重复（额外的DNA片段）对风险有显著影响。其中一些基因在遗传性心肌病中也起着重要作用，突显了它们与心房颤动的共同生物学基础。

为了探索这些遗传变化之一的影响，研究团队使用基因编辑技术关闭了干细胞衍生的心房心肌细胞中的KDM5B基因，揭示了该基因在心脏心房电活动中的作用，这是心房颤动的关键过程。

研究人员现在正在评估这些结果的预后意义，例如对携带这些变异的个体的心脏病风险的影响。他们还在进行功能研究，以揭示受这些变异影响的机制，并整合新的测序数据集，以找到更多的心房颤动风险基因。

“这两项研究相辅相成，为我们提供了大量可以进一步探索的基因区域，以及一组可能成为新药物开发起点的因果基因，”Ellinor说。

他还承认，在大规模联盟和生物库的合作下，促进了这些发现，包括对这些研究至关重要的AFGen联盟。“单个研究已经无法获得有意义的结果，但通过共同努力并开放共享资源和数据，我们可以真正取得进展，改善患者的护理。”

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