微生物组发现能否最终转化为治疗方法？科学家指明道路

尽管已有数千项关于微生物组的研究，但将这些见解转化为实际疗法仍然具有挑战性。现在，科学家们揭示了一步步的路线图，以将微生物组发现从实验室带到临床。

在最近发表于《细胞》杂志的一篇观点文章中，研究人员阐述了将微生物组研究发现转化为实用临床试验和应用所面临的挑战。他们强调了该领域的最新进展，包括多组学整合、大规模多队列和“元队列”分析，作为在单一研究中分析大数据集的方法。

随后，他们提出了一种系统且迭代的方法来解决当前的局限性，利用计算机模拟、离体、体外和体内数据集，结合传统的微生物学技术，作为实现从微生物组理论到有益临床结果过渡的第一步。

值得注意的是，他们强调这一过程应涉及反复测试和改进假设，在必要时在不同的实验模型之间来回切换，以确保能够转化为人类健康应用的稳健结果。

许多研究已经考察了人体微生物群与其宿主之间的关系，发现前者负责多种不可或缺的功能，从显而易见的（如消化）到意想不到的（如神经递质分泌）。人体微生物组几乎都是独一无二的，由父母遗传、环境、基因和行为因素共同塑造，微生物组的健康直接关联其宿主的健康。

值得注意的是，典型的微生物组组成和丰度的扰动（称为“失调”）经常与肥胖、心血管疾病（CVD）、妊娠糖尿病、癌症和帕金森病的风险增加相关。不幸的是，科学研究中的一个常见问题是“相关性不等于因果关系”——我们仍然不知道失调是这些疾病的成因还是结果。

“……尽管有大量相关的研究，但在肠易激综合症（IBS）患者中尚未确定明确的微生物特征，目前尚不清楚从健康微生物群的变化是由疾病本身引起的，还是由排除饮食、药物或胃微生物群落运动障碍等混杂因素引起的。”

类似的因果证据缺乏问题在整个微生物组研究中普遍存在，有时严重阻碍了临床干预。一个理想的例子是肠易激综合症（IBS）治疗——虽然粪便微生物群移植（FMT）和益生菌被认为可以改善IBS的结果，但它们的作用机制和微生物组调节在这些干预中的作用仍不清楚。

本文旨在综合当前的微生物组研究知识，重点关注文献中的局限性和空白。它提到了研究方法和技术的新进展。重点介绍了这些进展如何帮助将微生物组研究从实验室（理论）转移到床边（临床试验和应用）。至关重要的是，它强调了需要仔细设计实验并进行迭代验证，以避免过度解释相关性发现。最后，它为未来的研究提供了建议，以促进这种转变，从而实现更健康和更有知识的明天。

微生物组研究仍然相对年轻，大约十年前才开始。当时测序技术仍在发展中，即使是最高端的研究也只使用小数据集和单中心队列，只能进行有限的分类学分析，几乎没有普遍性。因此，我们目前对微生物组的大部分了解基于相关性调查。

然而，自那时以来，测序技术以前所未有的速度发展。目前的全基因组鸟枪法测序（WGS）允许比以前可能的分辨率高出数千倍（菌株级分辨率），并且数据集规模大大增加，成本仅为以前的一小部分。这反过来又促进了研究人员之间的合作，从而显著提高了结果的普遍性。

类似地，多组学（元转录组学、元蛋白质组学）的进步使得个体层面的分析成为可能，当在全球范围内共享时，有助于更深入地理解微生物群落在塑造人类健康方面的作用。计算能力的平行进步以及机器学习（ML）算法的发展和应用进一步帮助揭示了之前不可见的宿主和微生物特征之间的模式。

“现在，研究人员不再只是将单一患者的表型与健康对照组进行比较，而是可以从大型队列中挖掘数据，评估发现的稳健性和可重复性，以及其对特定疾病的特异性，而不仅仅是观察与健康对照组的差异。”

不幸的是，这些进展虽然无可否认，但并未克服假设的微生物组特征与可重复临床结果之间缺乏直接因果证明的问题。此外，大多数相关性研究存在高风险的观察误解或过高估计，无法准确识别研究群体中各种微生物菌株的作用。其他方法学挑战，如主要使用粪便样本（可能不代表黏膜微生物群）、地理上微生物组谱型的变异性以及在测序数据中区分活菌和死菌的困难，进一步复杂化了解释。

预临床试验利用以宿主为中心或以微生物为中心的模型系统，提供了一个强有力的平台来证明因果关系。它们此前已在医学和科学领域广泛用于阐明多种疾病的机制，包括癌症和免疫介导性疾病，导致了临床有益药物和治疗手段的开发和验证。

以宿主为中心的方法，如体外模型（细胞系、类器官）、离体（“器官芯片”）模型和体内动物模型，可以在不同程度的系统复杂性下建立因果关系。随后，以微生物为中心的培养实验、单菌定植、标记实验和果蝇（“果蝇作为培养皿”）模型可以帮助揭示宿主-微生物相互作用的机制基础。

值得注意的是，这些预临床试验将建立在相关性/关联研究的理论框架之上，使安全过渡到临床应用（干预、药物发现和治疗）成为可能。

然而，作者警告说，将动物模型的发现转化为人类仍然具有挑战性。物种之间的解剖学、生理学和免疫学差异——包括微生物群落结构、微生物组组成和代谢——可能会妨碍预临床结果的应用。

“这些模型提供了不同微生物群落之间及其与宿主生理相互作用的复杂性的关键见解，并有助于在多个层面上优化人工微生物组疗法，加速临床相关发现向有效的未来微生物组疗法的转化，并为人类健康和疾病管理带来突破性进展。”

(全文结束)