维持干扰素-γ与ERK/MAPK信号平衡对衰老过程中肠干细胞的保存至关重要

由副教授高桥拓也和研究员中岛麻衣领导的一项最新研究表明，保持干扰素-γ（IFN-γ）和细胞外信号调节激酶（ERK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号之间的微妙平衡对于在衰老过程中保存肠干细胞至关重要。

通过比较年轻和老年小鼠的肠组织，研究人员揭示了这些信号通路在支持干细胞随时间维持中的关键相互作用。这项研究发表在《细胞报告》杂志上。

肠上皮具有成人身体中最高的细胞更新率，需要持续而精确地调节肠干细胞（ISCs），以维持新的吸收性肠细胞和分泌细胞（包括潘氏细胞、杯状细胞、簇状细胞和肠内分泌细胞）的产生。

受来自干细胞微环境和周围免疫细胞的生长因子和细胞因子驱动，多个信号通路严格调控ISC的自我更新和分化。

尽管随着年龄的增长，微生物群落环境发生变化，但ISCs仍不断生成新细胞以维持这种高更新率，这表明存在保护机制来使ISCs免受微环境波动的影响。然而，其潜在机制仍不完全清楚。

为了了解衰老如何影响ISCs，研究团队检查了年轻（2-4个月大）和老年（22-27个月大）小鼠的肠组织，这些小鼠的平均寿命约为两年。

使用Lgr5报告基因标记的ISCs的小鼠，研究人员发现即使在衰老过程中，ISC库也能得到维持。组织学分析进一步显示，虽然ISC的增殖能力保持不变，但祖细胞的增殖能力随着年龄的增长而下降。此外，他们观察到ISC向肠内分泌细胞分化的增强，这些细胞产生微生物群落激素并在调节全身代谢中起关键作用。

为了更深入地了解与衰老相关的改变，研究人员分析了来自年轻和老年微生物群落的超过1万个单个细胞的基因表达谱，以在单细胞水平上检查其基因表达模式。

他们的分析确定了细胞类型特异性的、与年龄相关的基因表达变化，特别是在肠细胞成熟方面有显著变化。此外，他们观察到代谢基因随年龄增长而上调，表明老化的肠细胞可能比年轻细胞经历更成熟的代谢适应。

这些发现暗示分化细胞可能比ISCs更容易受到衰老的影响。

为了揭示微生物群落上皮细胞在衰老过程中细胞和转录组变化的调控机制，研究人员首先识别出衰老标志物，以定位上游因素。通过与公共数据集进行综合分析，他们确定MHC II类基因、Ceacam10和Ly6e为在衰老过程中显著上调的ISC衰老标志物。尽管这些基因在老年ISCs中的表达升高，但在单细胞水平上它们并不相关，从而提示涉及多种独立的调控机制。

接下来，研究人员进行了计算机模拟分析，预测上游调控因子，并确定了几种可能参与诱导衰老标志物的候选信号通路。为了验证这些通路的参与，他们用已知影响候选通路的生物活性分子处理肠类器官——培养中的迷你微生物群落。

他们的发现表明，IFN-γ信号激活和ERK/MAPK信号失活促进了微生物群落上皮的年龄相关变化。通过小鼠模型，研究人员进一步证实这些信号改变在小肠中随年龄增长而发生。然而，这些信号变化对微生物群落稳态的综合影响仍有待完全阐明。

为了研究这些通路的变化如何影响ISCs，研究人员用IFN-γ和iMEK（一种MEK/ERK MAPK信号抑制剂）处理肠类器官。值得注意的是，iMEK诱导ISC进入静止状态，而IFN-γ处理则逆转了这一状态。此外，他们证明联合iMEK和IFN-γ处理可以减轻单独使用任一分子引起的类器官损伤，表明这两种信号通路以补偿方式支持类器官的生长和存活。

从机制上讲，转录组分析显示IFN-γ逆转了iMEK引起的大多数全局转录组变化，部分通过调节Wnt/β-catenin信号和转录因子Myc实现。相反，iMEK或IFN-γ处理分别独立触发肠内分泌细胞和肠细胞的年龄相关变化。

这些发现表明，虽然IFN-γ和ERK/MAPK信号之间的平衡对ISC维持至关重要，但它也可能同时驱动分化细胞的年龄相关变化和功能障碍。

这项研究揭示了ERK/MAPK和IFN-γ信号之间的相互作用在微生物群落上皮衰老中起着关键作用。研究结果表明，哺乳动物的微生物群落上皮已经进化出一种信号机制，优先保护ISCs，可能以牺牲分化细胞为代价，这可能导致体内与年龄相关的代谢变化。

恢复ERK/MAPK和IFN-γ信号活动至更年轻的水平可能代表一种有前景的抗衰老治疗策略，且对ISCs的影响最小。

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