通过基因组理解双相情感障碍

双相情感障碍是一种常见的精神疾病——它影响着全球约4000万人，约占人口的2.8%。双相情感障碍可能导致极端的情绪波动，若不加以治疗可能会严重影响患者的生活质量。

为了揭开双相情感障碍起源的奥秘，研究人员研究了超过158,000名患有该疾病的个体的基因组。当将这些基因组与未患双相情感障碍的人进行比较时，研究人员能够确定298个不同的基因组区域与这种精神疾病相关联。通过更好地理解基因组，可以开发出更精确、更有针对性的双相情感障碍治疗方法。

纽约西奈山伊坎医学院的精神病学基因组学助理教授尼娅姆·穆林斯博士（Dr. Niamh Mullins）加入弗洛拉·利希特曼（Flora Lichtman）讨论了这项研究。

在这项研究中，我们发现了298个与双相情感障碍相关的基因组区域。每个区域都是了解该疾病生物学的一个窗口，每个区域可能包含多个基因。我们进行了各种分析，以将这些基因组区域中的遗传变异映射到特定基因，从而识别出36个有确凿证据表明与该疾病有关的基因。

利希特曼问，36个基因是不是很多？这是否符合预期？

穆林斯博士解释说，双相情感障碍是非常多基因的疾病，没有单一的风险基因，而是有许多遍布整个基因组的风险变异，每种变异都会稍微增加患病风险。因此，预计有许多基因与该疾病的风险相关。

在这298个区域中，有267个是首次与双相情感障碍相关联。这比之前已知的数量增加了四倍，这要归功于更大规模的研究和更多的参与者。

利希特曼问，这种增长是因为以前从未对这么多人进行过采样，还是因为采样方法有所改进？

穆林斯博士表示，主要是由于参与研究的人数。每个遗传研究都是信号和噪声的混合体，我们需要足够多的参与者，使信号超过噪声，从而能够检测到涉及的基因组区域。由于每个遗传变异对风险的影响非常小，我们需要数十万份样本才能检测到这些区域。

许多我们识别出的基因在突触信号传导中有作用——即大脑中不同细胞之间的通信。此外，在这项研究中，我们还看到了某些脑外细胞类型的参与证据，如微生物群落和胰腺中的两种细胞类型。这是一个首次指出脑外细胞类型的新发现。我们知道其中一些细胞类型能够产生血清素，这会影响循环血清素和脑血清素水平。这指向了肠-脑轴的参与，但我们仍需进一步研究以更好地理解潜在机制。

胰腺和微生物群落可能与双相情感障碍有关吗？

穆林斯博士表示，当前数据确实暗示了这种联系，这是关于肠-脑轴的一个令人惊讶的发现。它以前并未在我们的遗传研究中出现，因此在未来的研究中肯定有一些新的东西值得探索。

这些基因区域对疾病的预测能力相同吗？

穆林斯博士解释说，有些基因区域比其他区域更能增加患病风险。一种可能的应用是构建双相情感障碍的遗传风险预测器或多基因风险评分。这些评分基于本研究的结果，总结了个体的遗传风险。基因区域对风险的增加程度各不相同，但我们需要考虑整个基因组的风险，并将其汇总成一个多基因风险评分，用一个数字来总结一个人的遗传风险。

双相情感障碍有不同的表现形式吗？这些不同的区域是否与不同的表现形式相关？如果有不同的区域变化，是否会导致不同的症状表现？

穆林斯博士表示，双相情感障碍在临床上是异质性的，有不同的表现形式。例如，I型双相情感障碍以躁狂发作和抑郁发作为特征，而II型双相情感障碍则以轻躁狂发作和抑郁发作为特征。我们在基因水平上也看到了一些差异。我们可以分别研究I型和II型双相情感障碍，发现它们在遗传上高度相似，但并非完全相同。基因水平上的某些差异可能部分解释了双相情感障碍患者的不同临床表现。

这项研究是否有应用于新的基因测试以诊断双相情感障碍的可能性？

穆林斯博士表示，我们不能完全依赖基因测试来诊断双相情感障碍，因为它不是完全由遗传因素决定的。当我们考虑基因测试时，应将其视为遗传风险或遗传易感性的测试。目前，基于遗传研究构建的遗传风险预测器还不够强大，无法用于临床实践。但随着我们进行更大规模和更强大的遗传研究，这些遗传风险预测器的表现将继续改善。从长远来看，有可能在临床实践中使用遗传风险测试，特别是在早期筛查或干预方面。目前有一些研究正在将遗传风险预测器纳入临床护理，特别是在乳腺癌或心脏病等物理疾病中，以调查这些遗传风险预测器在分层患者方面的有用性，使其受益于早期筛查或干预以降低风险。我预计未来几年内，精神病学领域会有更多研究来调查多基因风险评分在辅助诊断、早期干预甚至治疗选择方面的潜在用途。

这些发现是否指出了新的治疗方法？

穆林斯博士表示，基于我们识别出的36个基因，许多这些基因编码的蛋白质可以成为药物的目标。有些实际上是现有药物的靶点，这些药物目前用于治疗其他疾病。因此，有可能重新利用一些药物来治疗双相情感障碍，并且在这些基因中可能存在一些新的药物靶点。当然，针对每个药物靶点还需要进一步的研究，包括临床试验，然后才能在患者护理中使用新药。但迄今为止的结果是令人鼓舞的。我们知道，具有遗传支持的药物靶点或作用机制在药物开发管道中成功的几率更高，因此这是令人鼓舞的。

如果我们退一步看，双相情感障碍的理解有多深？

穆林斯博士表示，直到近几年，我们对双相情感障碍的遗传学了解落后于其他精神疾病，如精神分裂症或自闭症，这些疾病得到了更多的关注和研究资金。但在过去几年中，这种情况发生了变化。我们对双相情感障碍的研究迅速扩展到了数十万参与者，使我们能够识别出这298个基因组区域。这已经略微超过了类似的精神分裂症遗传研究。在过去几年中，我们对双相情感障碍的遗传学和生物学知识基础确实有了显著改善。

为什么双相情感障碍的研究滞后？

穆林斯博士表示，双相情感障碍的研究获得的关注和研究资金较少。双相情感障碍的研究规模较小，而其他精神疾病的研究规模较大。回到您提到的临床表现异质性问题，我们需要真正大规模的样本量，以便使信号超过噪声，并能够检测到涉及该疾病的基因组区域。因此，通过国际合作增加样本量，加上获得更多资金来进行这项工作，确实推动了知识的进步。在这项研究中，我们对来自世界各地的79项不同研究的结果进行了荟萃分析，将所有这些数据汇集在一起，通过国际合作实现。

精神疾病的污名化是否阻碍了这些研究的开展，或者是否对理解它们的滞后产生了影响？

穆林斯博士表示，精神疾病仍然存在污名化现象。但了解这些疾病的遗传学和生物学实际上有助于减少围绕它们的污名化——即更好地理解这些病症是如何产生的。参与这些研究的患者往往觉得参与研究非常有意义。即使现在不会直接影响他们，这也可能在未来对其他患者产生影响。因此，参与这些遗传研究是我们减少双相情感障碍和其他精神疾病污名化的一种方式。

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